Studio per valutare la sicurezza, l'efficacia, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Crovalimab in volontari sani e partecipanti con emoglobinuria parossistica notturna (COMPOSER)

Criterio di inclusione:

Parte 1 (solo HV):

• Volontari maschi sani, di età compresa tra 21 e 55 anni compresi
• Partecipanti con un antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb), anticorpo dell'epatite C e risultato del test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Partecipanti che sono stati vaccinati contro l'epatite B
• Nessuna evidenza di Neisseria meningococchi nel tampone nasofaringeo
• Vaccinazione contro Neisseria meningitidis contro i sierogruppi B e A, C, W e Y
• Non fumatori, o ex fumatori, che non hanno fumato per almeno 60 giorni prima dello screening

Parti 2, 3 e 4 (solo partecipanti EPN):

• Partecipanti di sesso maschile o femminile con EPN di età compresa tra 18 e 75 anni
• Vaccinazione contro Neisseria meningitidis in conformità con le più attuali linee guida locali o standard di cura (SOC) per i partecipanti ad aumentato rischio di malattia meningococcica (Parte 2 e 4)
• Il partecipante è stato vaccinato con il/i vaccino/i di Neisseria meningitidis in conformità con le più attuali linee guida locali o SOC per i partecipanti ad aumentato rischio di malattia meningococcica o è in fase di rivaccinazione, se applicabile (Parte 3 e 4)
• La profilassi antibiotica per l'infezione da meningococco deve essere iniziata prima dell'inizio della terapia con crovalimab se il periodo di tempo tra la vaccinazione iniziale di Neisseria meningitidis e la prima dose di crovalimab è inferiore a 2 settimane (Parte 2 e 4)
• La profilassi antibiotica dell'infezione meningococcica può essere iniziata prima dell'inizio della terapia con crovalimab sulla base delle linee guida locali o del SOC per i partecipanti ad aumentato rischio di malattia meningococcica, ad es. pazienti splenectomizzati (Parti 2 e 4)
• Dose stabile per maggiore o uguale a (>/=) 28 giorni prima dello screening di altre terapie (terapia immunosoppressiva, corticosteroidi, supplementi di ferro)

Parte 2 e 4 (partecipanti alla EPN attualmente non trattati che sono candidati al trattamento solo con inibitori del complemento):

• I partecipanti EPN che non sono stati trattati con alcun inibitore del complemento o se trattati in precedenza hanno interrotto il trattamento a causa della mancanza di efficacia sulla base di una singola mutazione eterozigote C5 missenso
• Livelli sierici di LDH almeno 1,5 volte superiori all'ULN allo screening
• I partecipanti con epatite B possono essere arruolati se i loro valori dei test di funzionalità epatica sono inferiori a 2 x ULN e non vi è compromissione della funzionalità epatica

Parte 3 e 4 (Partecipanti EPN attualmente trattati solo con eculizumab):

• Partecipanti EPN che sono stati trattati in modo continuativo con eculizumab per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• I partecipanti ricevono infusioni regolari di eculizumab
• Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb), anticorpo dell'epatite C e risultato del test HIV

Solo OLE - partecipanti EPN:

• Partecipanti EPN che hanno completato rispettivamente le Parti 2, 3 e 4
• Partecipanti EPN che, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno tratto beneficio dal trattamento con crovalimab
• La valuta vaccinale per Neisseria meningitidis sierotipi A, C, W, Y e B dovrebbe essere mantenuta in tutto l'OLE

Tutte le parti:

• Le partecipanti di sesso femminile devono utilizzare mezzi contraccettivi adeguati

Criteri di esclusione:

Parte 1 (solo HV):

• Qualsiasi anamnesi clinicamente rilevante o presenza di malattie respiratorie, renali, epatiche, gastrointestinali, ematologiche, linfatiche, neurologiche, cardiovascolari, psichiatriche, muscoloscheletriche o del tessuto connettivo da moderate a gravi
• Qualsiasi malattia grave entro 1 mese prima dello screening
• Precedente splenectomia
• Storia di ipersensibilità clinicamente significativa (esempio: farmaci, eccipienti) o reazioni allergiche
• Anamnesi o presenza di anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative o malattie cardiovascolari
• Qualsiasi controindicazione per ricevere la vaccinazione Neisseria meningitides e la terapia di profilassi antibiotica come richiesto nello studio
• Carenza congenita o acquisita del complemento
• Portatori di Neisseria meningitides sulla base di colture da tamponi rinofaringei
• Infezione virale, batterica o fungina attiva nota tra cui herpes, herpes zoster o herpes labiale, durante gli ultimi 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Segni di infezione parassitaria (esempio: eosinofilia, diarrea)
• Storia di infezioni ricorrenti significative secondo il parere dello sperimentatore

Parti 2, 3 e 4 - Solo partecipanti EPN:

• Evidenza di malattia renale, epatica, cardiaca, polmonare o gastrointestinale concomitante da moderata a grave non correlata alla EPN come determinato dallo sperimentatore
• Storia di una malattia che, secondo il ricercatore dello studio, potrebbe confondere i risultati dello studio o che rappresenta un rischio aggiuntivo per il partecipante dalla sua partecipazione allo studio
• Storia del trapianto di midollo osseo
• Trattamento con azatioprina o agenti stimolanti gli eritrociti entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Splenectomia <1 anno prima dell'inizio del crovalimab.

Parte 3 e 4 - Solo pazienti affetti da EPN:

• Qualsiasi evidenza di malattie del tessuto connettivo autoimmuni sieropositive (come il lupus eritematoso sistemico o l'artrite reumatoide)
• Qualsiasi evidenza di condizioni infiammatorie attive (inclusa malattia infiammatoria intestinale o crioglobulinemia)

Tutte le parti:

• In terapia attiva con immunoglobuline endovenose (IVIG)
• Mentalmente incapace o storia di un disturbo psichiatrico clinicamente significativo negli ultimi 5 anni
• Deficit ereditario del complemento noto o sospetto
• Storia della meningite meningococcica
• Storia di reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto
• Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici per via endovenosa (IV) entro 28 giorni prima dello screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening e fino alla prima somministrazione del farmaco in studio
• Anamnesi di immunodeficienza primaria o secondaria attualmente attiva o attualmente attiva, inclusa una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Evidenza di infezione cronica da epatite C attiva
• Evidenza di malattia maligna inclusa la sindrome mielodisplastica o tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio, compreso il periodo OLE, entro 46 settimane (circa 10,5 mesi) dopo la dose finale di crovalimab