Estudio para evaluar la seguridad, la eficacia, la farmacocinética y la farmacodinámica de crovalimab en voluntarios sanos y participantes con hemoglobinuria paroxística nocturna (COMPOSER)

Criterios de inclusión:

Parte 1 (solo HV):

• Voluntarios varones sanos, con edades comprendidas entre los 21 y los 55 años inclusive
• Participantes con resultado negativo de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb), anticuerpo de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Participantes que han sido vacunados contra la hepatitis B
• No hay evidencia de Neisseria meningococci en hisopado nasofaríngeo
• Vacunación de Neisseria meningitidis contra los serogrupos B y A, C, W e Y
• No fumadores, o ex fumadores, que no hayan fumado durante al menos 60 días antes de la selección

Partes 2, 3 y 4 (solo participantes de PNH):

• Participantes masculinos o femeninos con PNH entre 18 y 75 años de edad
• Vacunación contra Neisseria meningitidis de acuerdo con las pautas locales más actuales o el estándar de atención (SOC) para participantes con mayor riesgo de enfermedad meningocócica (Partes 2 y 4)
• El participante ha sido vacunado con la(s) vacuna(s) de Neisseria meningitidis de acuerdo con las pautas locales más actuales o SOC para participantes con mayor riesgo de enfermedad meningocócica o está siendo revacunado si corresponde (Parte 3 y 4)
• La profilaxis antibiótica para la infección meningocócica debe iniciarse antes de iniciar la terapia con crovalimab si el período de tiempo entre la vacunación inicial contra Neisseria meningitidis y la primera dosis de crovalimab es inferior a 2 semanas (partes 2 y 4)
• La profilaxis antibiótica de la infección meningocócica se puede iniciar antes del inicio de la terapia con crovalimab según las pautas locales o SOC para los participantes con mayor riesgo de enfermedad meningocócica, por ejemplo, pacientes esplenectomizados (Partes 2 y 4)
• Dosis estable mayor o igual a (>/=) 28 días antes de la selección de otras terapias (terapia inmunosupresora, corticosteroides, suplementos de hierro)

Partes 2 y 4 (participantes de PNH actualmente no tratados que son candidatos para el tratamiento con inhibidores del complemento solamente):

• Participantes con PNH que no hayan sido tratados con ningún inhibidor del complemento o que hayan sido tratados previamente interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia basada en una única mutación heterocigota C5 sin sentido
• Niveles séricos de LDH al menos 1,5 veces por encima del ULN en la selección
• Los participantes con hepatitis B pueden inscribirse si los valores de sus pruebas de función hepática son inferiores a 2 x ULN y no hay deterioro de la función hepática.

Partes 3 y 4 (participantes de PNH actualmente tratados solo con eculizumab):

• Participantes de PNH que han sido tratados de forma continua con eculizumab durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el ensayo.
• Los participantes reciben infusiones periódicas de eculizumab
• Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb), anticuerpo de hepatitis C y resultado de prueba de VIH negativos

Solo OLE - Participantes de PNH:

• Participantes de PNH que hayan completado las Partes 2, 3 y 4 respectivamente
• Participantes con HPN que, en opinión del investigador, se beneficiaron del tratamiento con crovalimab
• El calendario de vacunación para Neisseria meningitidis serotipos A, C, W, Y y B debe mantenerse durante todo el OLE

Todas las partes:

• Las participantes femeninas deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

Parte 1 (solo HV):

• Cualquier antecedente clínicamente relevante o la presencia de enfermedad respiratoria, renal, hepática, gastrointestinal, hematológica, linfática, neurológica, cardiovascular, psiquiátrica, musculoesquelética o del tejido conjuntivo de moderada a grave
• Cualquier enfermedad importante dentro de 1 mes antes de la proyección
• Esplenectomía previa
• Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa (ejemplo: fármacos, excipientes) o reacciones alérgicas
• Antecedentes o presencia de anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas o enfermedad cardiovascular
• Cualquier contraindicación para recibir la vacuna contra la meningitis Neisseria y la terapia de profilaxis antibiótica según lo requiera el estudio.
• Deficiencia de complemento congénita o adquirida
• Portadores de Neisseria meningitides basados ​​en cultivos de hisopos nasofaríngeos
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa conocida, incluidos herpes, herpes zoster o herpes labial, durante los últimos 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Signos de infección parasitaria (ejemplo: eosinofilia, diarrea)
• Antecedentes de infecciones recurrentes significativas a juicio del investigador

Partes 2, 3 y 4: solo participantes de PNH:

• Evidencia de enfermedad renal, hepática, cardíaca, pulmonar o gastrointestinal concurrente de moderada a grave no relacionada con la PNH según lo determine el investigador
• Antecedentes de una enfermedad que, en opinión del investigador del estudio, podría confundir los resultados del estudio o que represente un riesgo adicional para el participante por su participación en el estudio.
• Historia del trasplante de médula ósea
• Tratamiento con azatioprina o agentes estimulantes de los eritrocitos en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Esplenectomía <1 año antes del inicio de crovalimab.

Partes 3 y 4: pacientes con PNH solamente:

• Cualquier evidencia de enfermedades del tejido conjuntivo autoinmunes seropositivas (como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide)
• Cualquier evidencia de condiciones inflamatorias activas (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal o crioglobulinemia)

Todas las partes:

• Bajo terapia activa con inmunoglobulina intravenosa (IGIV)
• Incapacidad mental o antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente significativo en los últimos 5 años
• Deficiencia hereditaria del complemento conocida o sospechada
• Historia de meningitis meningocócica
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto
• Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (IV) dentro de los 28 días anteriores a la selección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la selección y hasta la primera administración del fármaco del estudio
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa, incluidos antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Evidencia de infección por hepatitis C activa crónica
• Evidencia de enfermedad maligna, incluido el síndrome mielodisplásico, o neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio, incluido el período OLE, dentro de las 46 semanas (aproximadamente 10,5 meses) después de la dosis final de crovalimab