Исследование MEK162 (биниметиниб) в комбинации с пексидартинибом у пациентов с распространенной гастроинтестинальной стромальной опухолью (GIST)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденный GIST.
• В исследовании фазы I с повышением дозы должны быть местно-распространенные, нерезектабельные или метастатические ГИСО и прогрессирование на иматинибе.
• В части расширения дозы исследования фазы I пациенты должны иметь местно-распространенный, нерезектабельный или метастатический ГИСО, устойчивый к иматинибу. В эту популяцию входят пациенты, которые не получали иматиниб (наивно не получавшие иматиниб), но, как считается, имеют первичную резистентность к иматинибу, т.е. KIT/PDGFRA GIST дикого типа и пациенты с рефрактерным к иматинибу заболеванием, т. е. ранее получавшие лечение иматинибом.
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• Заболевание должно поддаваться измерению по RECIST 1.1.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты.
• Пациенты должны подписать документ об информированном согласии.

• Адекватная почечная, печеночная и гематологическая функция определяется:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл
  • Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT) и/или АЛТ (SGPT) в сыворотке ≤ 2,5 x ULN (или ≤ 5,0 x ULN, если считается, что это связано с опухолью)
  • АНК ≥ 1500/мм^3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм^3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Пациентки детородного возраста допускаются к участию в исследовании при условии, что они соглашаются избегать беременности или наступления беременности у своего партнера, соответственно, используя надежные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после лечения.
• Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены в исследование, если они хирургически бесплодны или считаются находящимися в постменопаузе. Женщины, документально подтвержденные как минимум 12-месячной спонтанной аменореей и имеющие уровень ФСГ > 40 мМЕ/мл, считаются находящимися в постменопаузе.

Критерий исключения:

• Пациенты имеют тяжелое и/или неконтролируемое соматическое заболевание (например, неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию).
• У пациентов известны активные метастазы в головной мозг.
• Лептоменингиальная болезнь
• Пациенты с известным хроническим заболеванием печени (например, циррозом)
• Активная или хроническая инфекция вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В или известная активная или хроническая инфекция вирусом иммунодефицита человека. Допускается предшествующая инфекция гепатита, которая лечилась высокоэффективной терапией без признаков остаточной инфекции (включая неопределяемую вирусную нагрузку на фоне противовирусной терапии) и с нормальной функцией печени (АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин </= ВГН)
• Известный активный туберкулез
• Сопутствующее активное неоперабельное местно-распространенное или метастатическое злокачественное новообразование (кроме злокачественных новообразований, которые, по мнению исследователя, вряд ли будут мешать лечению и анализу безопасности или являются менее приоритетными в лечении, чем диагноз распространенного GIST).
• Пациенты имеют в анамнезе или текущие признаки центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОКС) или факторы, предрасполагающие к ЦСР или ОВС (т. неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции).
• История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• История синдрома Жильбера.
• Пациенты имеют клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего: 1) Острый коронарный синдром в анамнезе, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, АКШ, коронарную ангиопластику или стентирование менее чем за 6 месяцев до скрининга; 2) симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, класс II-IV); 3) признаки клинически значимых сердечных аритмий и/или нарушений проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии (ФП) и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПСВТ).
• При скрининге Fridericia корригированный интервал QT (QTcF) ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины).
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического АД ≥ 150 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на проводимую терапию.
• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатининфосфокиназы (т. воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. NB: Во время лечения MEK162 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному увеличению уровня CK в плазме;
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания (например, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, язвенные заболевания, резекция кишечника со снижением кишечного всасывания).
• История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) ≤ 12 месяцев до рандомизации
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты с любой значимой историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.