Badanie MEK162 (binimetynibu) w skojarzeniu z peksydartynibem u pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliska przewodu pokarmowego (GIST)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony patologicznie GIST.
• W badaniu Fazy I zwiększania dawki musi mieć miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy GIST i mieć progresję podczas leczenia imatynibem.
• W części badania fazy I dotyczącej zwiększania dawki pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy GIST, który jest oporny na imatynib. Ta populacja obejmuje pacjentów, którzy nie byli leczeni imatynibem (nieleczeni wcześniej imatynibem), ale uważa się, że mają pierwotną oporność na imatynib, tj. KIT/PDGFRA GIST typu dzikiego oraz pacjenci z chorobą oporną na imatynib, tj. wcześniej leczeni imatynibem.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Choroba musi być mierzalna według RECIST 1.1.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci muszą podpisać dokument świadomej zgody.

• Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna określona przez:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl
  • Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • AspAT (SGOT) i/lub ALT (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest to spowodowane guzem)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Pacjentki w wieku rozrodczym są dopuszczone do badania, o ile wyrażą zgodę na uniknięcie odpowiednio ciąży lub zajścia w ciążę ze swoją partnerką poprzez stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać uwzględnione, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub uważane za pomenopauzalne. Kobiety, u których udokumentowano co najmniej 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki i poziom FSH >40mIU/ml, zostaną uznane za kobiety po menopauzie.

Kryteria wyłączenia:

• U pacjentów występuje ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna (tj. niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub aktywne, niekontrolowane zakażenie).
• Pacjenci mają znane aktywne przerzuty do mózgu.
• Choroba leptomeningalna
• Pacjenci mają znaną przewlekłą chorobę wątroby (tj. marskość)
• Czynna lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub znana aktywna lub przewlekła infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności. Dopuszczalne jest wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby, które było leczone wysoce skuteczną terapią bez śladów resztkowego zakażenia (w tym niewykrywalnego miana wirusa podczas leczenia przeciwwirusowego) i z prawidłową czynnością wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita i bezpośrednia </= ULN)
• Znana czynna gruźlica
• Jednoczesny aktywny, nieoperacyjny nowotwór miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (inny niż nowotwory złośliwe, co do których badacz uzna, że ​​jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z leczeniem i analizą bezpieczeństwa lub mają mniejszy priorytet w leczeniu niż rozpoznanie zaawansowanego GIST).
• Pacjenci mają historię lub aktualne dowody centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do CSR lub RVO (tj. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości).
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Historia zespołu Gilberta.
• Pacjenci mają klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym którąkolwiek z poniższych: 1) Ostry zespół wieńcowy w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, CABG, angioplastykę wieńcową lub stentowanie < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; 2) objawowa przewlekła niewydolność serca (kryteria New York Heart Association, klasa II-IV); 3) dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia w ciągu < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków (AF) i napadowego częstoskurczu nadkomorowego (PSVT).
• Przesiewowy odstęp QT skorygowany przez firmę Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia.
• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatyniny (tj. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Uwaga: podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost poziomu CK w osoczu;
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego (np. niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, choroby wrzodowe, resekcja jelita ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
• Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub operacja) ≤ 12 miesięcy przed randomizacją
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
• Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.