En studie av MEK162 (Binimetinib) i kombinasjon med Pexidartinib hos pasienter med avansert gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha patologisk bekreftet GIST.
• I fase I-doseeskaleringsstudien, må ha lokalt fremskreden, ikke-opererbar eller metastatisk GIST og ha progrediert med imatinib.
• I doseutvidelsesdelen av fase I-studien må pasienter ha lokalt avansert, inoperabel eller metastatisk GIST som er resistent mot imatinib. Denne populasjonen inkluderer pasienter som ikke har blitt behandlet med imatinib (imatinib-naive), men som anses å ha primær resistens mot imatinib, dvs. KIT/PDGFRA villtype GIST, og pasienter med imatinib-refraktær sykdom, dvs. har hatt tidligere behandling med imatinib.
• Pasienter må være minst 18 år.
• Sykdom må kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1.
• Pasienten må kunne ta orale medisiner.
• Pasienter må signere et informert samtykkedokument.

• Tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon definert av:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Serum AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis det vurderes på grunn av svulst)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL
• Pasienter i fertil alder har tillatelse til å delta i studien så lenge de samtykker i å unngå å gjøre henholdsvis partneren sin gravid eller å bli gravid, ved å bruke pålitelige prevensjonsmetoder under og i 3 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentene.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter behandling.
• Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes dersom de enten er kirurgisk sterile eller anses som postmenopausale. Kvinner som har dokumentasjon på minst 12 måneder med spontan amenoré og har et FSH-nivå >40mIU/mL vil bli vurdert som postmenopausale.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter har en alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom (dvs. ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon).
• Pasienter har kjent aktiv hjernemetastase.
• Leptomeningeal sykdom
• Pasienter har kjent kronisk leversykdom (dvs. skrumplever)
• Aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus eller kjent aktiv eller kronisk infeksjon med humant immunsviktvirus. Tidligere hepatittinfeksjon som har blitt behandlet med svært effektiv terapi uten tegn på gjenværende infeksjon (inkludert upåviselig viral belastning under antiviral behandling) og med normal leverfunksjon (ALAT, ASAT, totalt og direkte bilirubin </= ULN) er tillatt
• Kjent aktiv tuberkulose
• Samtidig aktiv inoperabel lokalt avansert eller metastatisk malignitet (annet enn maligniteter, som etterforskeren fastslår er usannsynlig å forstyrre behandling og sikkerhetsanalyse eller er mindre av en behandlingsprioritet enn deres diagnose av avansert GIST).
• Pasienter har en historie eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for CSR eller RVO (dvs. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
• Historie om retinal degenerativ sykdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Pasienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende: 1) Anamnese med akutt koronarsyndrom inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, CABG, koronar angioplastikk eller stenting < 6 måneder før screening; 2) symptomatisk kronisk hjertesvikt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) bevis på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer (AF) og paroksysmal supraventrikulær takykardi (PSVT).
• En screening Fridericia korrigerte QT-intervall (QTcF) ≥ 450 ms (menn) eller ≥ 470 ms (kvinner).
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatininfosfokinase (dvs. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. NB: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan resultere i betydelig økning i plasma CK-nivåer bør unngås under behandling med MEK162;
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, ulcerøse sykdommer, tarmreseksjon med nedsatt intestinal absorpsjon).
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤ 12 måneder før randomisering
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt
• Pasienter hadde en større operasjon innen 3 uker før studiestart eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Pasienter med noen betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller med manglende evne til å gi pålitelig informert samtykke.