Uno studio su MEK162 (binimetinib) in combinazione con pexidartinib in pazienti con tumore stromale gastrointestinale avanzato (GIST)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un GIST patologicamente confermato.
• Nello studio di dose escalation di Fase I, deve avere un GIST localmente avanzato, non resecabile o metastatico ed essere progredito con imatinib.
• Nella porzione di espansione della dose dello studio di fase I, i pazienti devono avere un GIST localmente avanzato, non resecabile o metastatico resistente a imatinib. Questa popolazione include pazienti che non sono stati trattati con imatinib (naïve a imatinib) ma che si ritiene abbiano una resistenza primaria a imatinib, cioè KIT/PDGFRA GIST wild-type e pazienti con malattia refrattaria a imatinib, cioè che hanno ricevuto un precedente trattamento con imatinib.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• La malattia deve essere misurabile mediante RECIST 1.1.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• I pazienti devono firmare un documento di consenso informato.

• Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica definita da:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • AST sierico (SGOT) e/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se considerato dovuto al tumore)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm^3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Le pazienti in età fertile sono ammesse allo studio a condizione che acconsentano a evitare la gravidanza o la gravidanza della loro partner, rispettivamente, utilizzando metodi contraccettivi affidabili durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dal trattamento.
• Le donne in età non fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o considerate in postmenopausa. Le donne che hanno documentazione di almeno 12 mesi di amenorrea spontanea e hanno un livello di FSH >40mIU/mL saranno considerate in postmenopausa.

Criteri di esclusione:

• I pazienti hanno una malattia medica grave e/o non controllata (ad es. diabete non controllato, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata).
• I pazienti hanno conosciuto metastasi cerebrali attive.
• Malattia leptomeningea
• I pazienti hanno una malattia epatica cronica nota (cioè cirrosi)
• Infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B o infezione attiva o cronica nota da virus dell'immunodeficienza umana. È consentita una precedente infezione da epatite trattata con una terapia altamente efficace senza evidenza di infezione residua (comprese cariche virali non rilevabili durante la terapia antivirale) e con funzionalità epatica normale (ALT, AST, bilirubina totale e diretta </= ULN)
• Tubercolosi attiva nota
• - Neoplasie maligne localmente avanzate o metastatiche attive inoperabili concomitanti (diverse dalle neoplasie maligne, che secondo lo sperimentatore è improbabile che interferiscano con il trattamento e l'analisi di sicurezza o che abbiano una priorità terapeutica minore rispetto alla loro diagnosi di GIST avanzato).
• I pazienti hanno una storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione venosa retinica (RVO) o fattori predisponenti alla CSR o RVO (es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato, sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità).
• Storia di malattia degenerativa della retina.
• Storia della sindrome di Gilbert.
• I pazienti hanno una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti: 1) Storia di sindrome coronarica acuta incluso infarto miocardico, angina instabile, CABG, angioplastica coronarica o stent <6 mesi prima dello screening; 2) scompenso cardiaco cronico sintomatico (New York Heart Association Criteria, Classe II-IV); 3) evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale (AF) e tachicardia parossistica sopraventricolare (PSVT).
• Uno screening Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) ≥ 450 ms (uomini) o ≥ 470 ms (donne).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da una scansione di acquisizione multigate (MUGA) o da un ecocardiogramma
• Ipertensione arteriosa incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso.
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatinfosfochinasi (es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. NB: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con MEK162;
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad es. nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, malattie ulcerative, resezione intestinale con ridotto assorbimento intestinale).
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) ≤ 12 mesi prima della randomizzazione
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non usino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.