Studie MEK162 (binimetinib) v kombinaci s pexidartinibem u pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený GIST.
• Ve fázi I studie s eskalací dávky musí mít lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický GIST a progresi na imatinibu.
• V části studie fáze I s expanzí dávky musí mít pacienti lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický GIST, který je rezistentní na imatinib. Tato populace zahrnuje pacienty, kteří nebyli léčeni imatinibem (nenaivní imatinibem), ale mají za to, že mají primární rezistenci na imatinib, tzn. KIT/PDGFRA divokého typu GIST a pacientů s onemocněním refrakterním na imatinib, tj. kteří byli dříve léčeni imatinibem.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Nemoc musí být měřitelná podle RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky.
• Pacienti musí podepsat informovaný souhlas.

• Přiměřená funkce ledvin, jater a hematologie definovaná:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Sérová AST (SGOT) a/nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud se uvažuje kvůli nádoru)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Pacientkám ve fertilním věku je umožněno účastnit se studie, pokud souhlasí s tím, že se vyvarují otěhotnění nebo otěhotnění své partnerky, a to používáním spolehlivých metod antikoncepce během a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaných léků.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů po léčbě.
• Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zahrnuty, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo se považují za postmenopauzální. Ženy, které mají dokumentaci spontánní amenorey alespoň 12 měsíců a mají hladinu FSH > 40 mIU/ml, budou považovány za postmenopauzální.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti mají závažné a/nebo nekontrolované onemocnění (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovanou infekci).
• Pacienti mají známé aktivní mozkové metastázy.
• Leptomeningeální onemocnění
• Pacienti mají známé chronické onemocnění jater (tj. cirhózu)
• Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B nebo známá aktivní nebo chronická infekce virem lidské imunodeficience. Je povolena předchozí infekce hepatitidy, která byla léčena vysoce účinnou terapií bez známek reziduální infekce (včetně nedetekovatelné virové zátěže během antivirové terapie) a s normální funkcí jater (ALT, AST, celkový a přímý bilirubin </= ULN).
• Známá aktivní tuberkulóza
• Souběžná aktivní inoperabilní lokálně pokročilá nebo metastatická malignita (jiná než malignity, u kterých výzkumník určí, že pravděpodobně nebudou interferovat s léčbou a analýzou bezpečnosti nebo mají menší prioritu léčby než jejich diagnóza pokročilého GIST).
• Pacienti mají v anamnéze nebo v současnosti známky centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k CSR nebo RVO (tj. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy).
• Historie degenerativního onemocnění sítnice.
• Historie Gilbertova syndromu.
• Pacienti mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: 1) Akutní koronární syndrom v anamnéze včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, CABG, koronární angioplastiky nebo stentování < 6 měsíců před screeningem; 2) symptomatické chronické srdeční selhání (kritéria New York Heart Association, třída II-IV); 3) důkazy klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní (AF) a paroxysmální supraventrikulární tachykardie (PSVT).
• Screeningový Fridericia korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy).
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě.
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením léčby ve studii, včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatininfosfokinázou (tj. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Poznámka: Během léčby MEK162 je třeba se vyhnout svalovým aktivitám, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě;
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, ulcerózní onemocnění, resekce střev se sníženou střevní absorpcí).
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před randomizací
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy
• Pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok během 3 týdnů před vstupem do studie nebo se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.