MEK162 (Binimetinib) 联合 Pexidartinib 治疗晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者的研究

纳入标准：

• 患者必须有经病理证实的 GIST。
• 在 I 期剂量递增研究中，必须患有局部晚期、不可切除或转移性 GIST，并且伊马替尼治疗取得进展。
• 在 I 期研究的剂量扩展部分，患者必须患有对伊马替尼耐药的局部晚期、不可切除或转移性 GIST。 该人群包括未接受过伊马替尼治疗（未接受过伊马替尼治疗）但被认为对伊马替尼具有原发性耐药性的患者，即 KIT/PDGFRA 野生型 GIST，以及患有伊马替尼难治性疾病的患者，即既往接受过伊马替尼治疗。
• 患者必须年满 18 岁。
• 疾病必须可以通过 RECIST 1.1 进行测量。
• ECOG 表现状态 0 或 1。
• 患者必须能够口服药物。
• 患者必须签署知情同意书。

• 足够的肾、肝和血液功能定义为：

  • 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL
  • 总血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
  • 血清 AST (SGOT) 和/或 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN（或 ≤ 5.0 x ULN，如果考虑为肿瘤）
  • 主动降噪 ≥ 1500/毫米^3
  • 血小板≥100,000/mm^3
  • 血红蛋白 ≥ 9g/dL
• 允许有生育能力的患者参与研究，只要他们同意在研究药物的最后一次给药期间和最后一次给药后的 3 个月内通过使用可靠的避孕方法分别避免让他们的伴侣怀孕或怀孕。
• 有生育能力的女性必须在治疗后 14 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 如果无生育能力的女性手术不育或被认为已绝经，则可以包括在内。 有至少 12 个月自发性闭经记录且 FSH 水平 >40mIU/mL 的女性将被视为绝经后。

排除标准：

• 患者患有严重和/或不受控制的内科疾病（即不受控制的糖尿病、慢性肾病或活动性不受控制的感染）。
• 患者有已知的活动性脑转移。
• 软脑膜病
• 患者已知患有慢性肝病（即肝硬化）
• 丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒的活动性或慢性感染，或已知的人类免疫缺陷病毒的活动性或慢性感染。 既往肝炎感染已接受高效治疗，无残留感染证据（包括抗病毒治疗期间检测不到病毒载量）且肝功能正常（ALT、AST、总胆红素和直接胆红素 </= ULN）
• 已知活动性肺结核
• 并发活动性不能手术的局部晚期或转移性恶性肿瘤（研究者确定不太可能干扰治疗和安全性分析或比他们诊断为晚期 GIST 的治疗优先级低的恶性肿瘤除外）。
• 患者有中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 CSR 或 RVO 的诱发因素（即 未控制的青光眼或高眼压症、未控制的糖尿病、高粘血症或高凝状态综合征）。
• 视网膜退行性疾病史。
• 吉尔伯特综合症的历史。
• 患者患有临床上显着的心血管疾病，包括以下任何一项： 1) 急性冠脉综合征病史，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、CABG、冠状动脉血管成形术或支架置入术 < 筛查前 6 个月； 2) 有症状的慢性心力衰竭（纽约心脏协会标准，II-IV 级）； 3) 临床显着心律失常和/或传导异常的证据 < 筛选前 6 个月，房颤 (AF) 和阵发性室上性心动过速 (PSVT) 除外。
• 筛查 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 470 ms（女性）。
• 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) <50%
• 不受控制的动脉高血压定义为收缩压持续升高 ≥ 150 mmHg 或舒张压持续升高 ≥ 100 mmHg 尽管目前正在接受治疗。
• 开始研究治疗前 ≤ 6 个月的血栓栓塞或脑血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞
• 患有与肌酐磷酸激酶升高相关的神经肌肉疾病的患者（即 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。
• 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 注意：在接受 MEK162 治疗时，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动；
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、溃疡性疾病、肠切除术导致肠吸收减少）。
• 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史≤随机分组前 12 个月
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史
• 患者在进入研究前 3 周内进行过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复
• 怀孕或哺乳期的妇女。
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 3 个月内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 有任何不遵守医疗方案或无法给予可靠的知情同意的重要历史的患者。