A MEK162 (Binimetinib) vizsgálata pexidartinibbel kombinálva előrehaladott gastrointestinalis stroma tumorban (GIST) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek patológiásan igazolt GIST-ben kell lenniük.
• Az I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus GIST-nek kell lennie, és előrehaladottnak kell lennie az imatinib kezelésében.
• Az I. fázisú vizsgálat dóziskiterjesztési részében a betegeknek lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus GIST-ben kell szenvedniük, amely rezisztens az imatinibre. Ebbe a populációba azok a betegek tartoznak, akiket nem kezeltek imatinibbel (imatinib korábban még nem kezeltek), de úgy ítélték meg, hogy elsődlegesen rezisztensek az imatinibbel szemben, pl. KIT/PDGFRA vad típusú GIST, és imatinib-refrakter betegségben szenvedő betegek, azaz korábban imatinib-kezelésben részesültek.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
• A betegségnek mérhetőnek kell lennie a RECIST 1.1-gyel.
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhető gyógyszereket szedjen.
• A betegeknek alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot.

• Megfelelő vese-, máj- és hematológiai funkció, amelyet a következők határoznak meg:

  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • A szérum AST (SGOT) és/vagy ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha daganat miatt van szó)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl
• Fogamzóképes korú betegek mindaddig megengedettek a vizsgálatban, amíg beleegyeznek abba, hogy megbízható fogamzásgátlási módszer alkalmazásával elkerüljék partnerük teherbe esését vagy teherbe esését a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja alatt és azt követően 3 hónapig.
• A fogamzóképes korú nőknél a kezelést követő 14 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell mutatni.
• Nem fogamzóképes korú nők is beszámíthatók, ha műtétileg sterilek vagy posztmenopauzás korban vannak. Azok a nők, akiknél legalább 12 hónapos spontán amenorrhoeát mutattak ki, és az FSH-szint >40 mIU/ml, posztmenopauzásnak minősülnek.

Kizárási kritériumok:

• A betegek súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegségben szenvednek (azaz kontrollálatlan cukorbetegségben, krónikus vesebetegségben vagy aktív, kontrollálatlan fertőzésben).
• A betegek aktív agyi áttéttel rendelkeznek.
• Leptomeningealis betegség
• A betegek ismert krónikus májbetegségben (azaz cirrhosisban) szenvednek.
• Aktív vagy krónikus hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus fertőzés vagy ismert aktív vagy krónikus humán immunhiány vírus fertőzés. Korábbi hepatitis fertőzés, amelyet nagyon hatékony terápiával kezeltek, reziduális fertőzésre utaló jelek nélkül (beleértve az antivirális terápia során kimutathatatlan vírusterhelést) és normális májfunkcióval (ALT, AST, teljes és direkt bilirubin </= ULN) megengedett.
• Ismert aktív tuberkulózis
• Egyidejű aktív, nem operálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes rosszindulatú daganatok (kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyekről a vizsgáló megállapítja, hogy valószínűleg nem zavarják a kezelést és a biztonsági elemzést, vagy kevésbé prioritást élveznek, mint az előrehaladott GIST diagnózisa).
• A betegek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban centrális savós retinopátia (CSR) vagy retina véna elzáródása (RVO) vagy CSR-re vagy RVO-ra hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, nem kontrollált diabetes mellitus, hyperviscosity vagy hypercoagulability szindrómák).
• A retina degeneratív betegségének története.
• Gilbert-szindróma története.
• A betegek klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, beleértve a következők bármelyikét: 1) A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindróma, ideértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a CABG-t, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal; 2) tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (New York Heart Association Criteria, II-IV. osztály); 3) klinikailag jelentős szívritmuszavarok és/vagy vezetési rendellenességek bizonyítékai a szűrést megelőző 6 hónapnál kevesebben, kivéve a pitvarfibrillációt (AF) és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát (PSVT).
• A Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) szűrése ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők).
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% többkapuális felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal meghatározva
• Kontrollálatlan artériás hipertónia: a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére.
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események a kórtörténetben ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, cerebrovascularis baleseteket, mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát
• Az emelkedett kreatinin-foszfokinázszinttel összefüggő neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követően új, megerőltető testmozgást terveznek. MEGJEGYZÉS: MEK162-kezelés alatt kerülni kell azokat az izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma CK-szint jelentős emelkedését eredményezhetik;
• A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, fekélyes betegségek, bélreszekció csökkent bélfelszívódással).
• Krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség, amely orvosi beavatkozást igényel (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés vagy műtét) ≤ 12 hónappal a randomizálás előtt
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
• A vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül nagy műtéten esett át a betegek, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• Terhes vagy szoptató nők.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 3 hónapig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben megsértették az orvosi kezelési rendet, vagy akik képtelenek megbízható, tájékozott beleegyezést adni.