Tutkimus MEK162:sta (binimetinibistä) yhdessä pexidartinibin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava patologisesti vahvistettu GIST.
• Vaiheen I annoksen korotustutkimuksessa heillä on oltava paikallisesti edennyt, leikkaukseen kelpaamaton tai metastaattinen GIST ja he ovat edenneet imatinibihoidon aikana.
• Vaiheen I tutkimuksen annoksen lisäysosassa potilailla on oltava paikallisesti edennyt, ei-leikkauksellinen tai metastaattinen GIST, joka on resistentti imatinibille. Tähän populaatioon kuuluvat potilaat, joita ei ole hoidettu imatinibillä (aiemmin imatinibihoitoa saamatta), mutta joilla katsotaan olevan ensisijainen resistenssi imatinibille, ts. KIT/PDGFRA villityypin GIST ja potilaat, joilla on imatinibirefraktiivinen sairaus, eli he ovat aiemmin saaneet imatinibihoitoa.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Sairauden on oltava mitattavissa RECIST 1.1:n avulla.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.
• Potilaan tulee pystyä ottamaan suun kautta otettavat lääkkeet.
• Potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.

• Riittävä munuaisten, maksan ja hematologinen toiminta määritellään:

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Seerumin AST (SGOT) ja/tai ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5,0 x ULN, jos katsotaan johtuvan kasvaimesta)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobiini ≥ 9g/dl
• Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat sallittuja tutkimuksessa, mikäli he suostuvat välttämään kumppaninsa raskaaksi tulemista tai raskautta käyttämällä luotettavia ehkäisymenetelmiä tutkimuslääkkeiden viimeisen annoksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa hoidosta.
• Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat joko kirurgisesti steriilejä tai heidän katsotaan olevan postmenopausaalisilla. Naiset, joilla on dokumentaatiota vähintään 12 kuukauden spontaanista kuukautisista ja joiden FSH-taso on > 40 mIU/ml, katsotaan postmenopausaalisille.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilailla on vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus (eli hallitsematon diabetes, krooninen munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio).
• Potilailla on tiedetty aktiivisia aivometastaaseja.
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Potilailla on tiedossa krooninen maksasairaus (eli kirroosi)
• Aktiivinen tai krooninen hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen aiheuttama infektio tai tunnettu aktiivinen tai krooninen ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio. Aiempi hepatiittiinfektio, jota on hoidettu erittäin tehokkaalla hoidolla ilman merkkejä jäännösinfektiosta (mukaan lukien havaitsemattomat viruskuormat antiviraalisen hoidon aikana) ja maksan normaalin toiminnan (ALT, ASAT, kokonais- ja suora bilirubiini </= ULN) on sallittu.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi
• Samanaikainen aktiivinen leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen pahanlaatuinen kasvain (muut kuin pahanlaatuiset kasvaimet, jotka tutkijan mukaan eivät todennäköisesti häiritse hoitoa ja turvallisuusanalyysiä tai ovat vähemmän hoidon prioriteetteja kuin heidän diagnoosissaan edennyt GIST).
• Potilailla on anamneesissa tai tällä hetkellä näyttöä keskusseroosisesta retinopatiasta (CSR) tai verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai CSR:lle tai RVO:lle altistavia tekijöitä (ts. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon diabetes mellitus, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma).
• Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia.
• Gilbertin oireyhtymän historia.
• Potilailla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: 1) Aiempi akuutti sepelvaltimooireyhtymä, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina, CABG, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi < 6 kuukautta ennen seulontaa; 2) oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Criteria, Class II-IV); 3) todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä ja/tai johtumishäiriöistä alle 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä (AF) ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia (PSVT).
• Friderician seulontakorjattu QT-aika (QTcF) ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset).
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla
• Hallitsematon valtimoverenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta.
• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia
• Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut kreatiniinifosfokinaasi (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. HUOM: Lihasaktiviteetteja, kuten rasittavaa harjoittelua, jotka voivat johtaa plasman CK-tasojen merkittävään nousuun, tulee välttää MEK162-hoidon aikana.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, haavaiset sairaudet, suolen resektio ja heikentynyt suoliston imeytyminen).
• Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) ≤ 12 kuukautta ennen satunnaistamista
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus
• Potilaille tehtiin suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
• Potilaat, joilla on merkittävää historiaa lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämisestä tai jotka eivät pysty antamaan luotettavaa tietoon perustuvaa suostumusta.