En studie av MEK162 (Binimetinib) i kombination med Pexidartinib hos patienter med avancerad gastrointestinal stromaltumör (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha patologiskt bekräftade GIST.
• I fas I-dosupptrappningsstudien måste den ha lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserande GIST och ha utvecklats med imatinib.
• I dosexpansionsdelen av fas I-studien måste patienter ha lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserad GIST som är resistent mot imatinib. Denna population inkluderar patienter som inte har behandlats med imatinib (imatinib-naiva) men som anses ha primär resistens mot imatinib, dvs. KIT/PDGFRA vildtyp GIST, och patienter med imatinib-refraktär sjukdom, dvs. har haft tidigare behandling med imatinib.
• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Sjukdom måste kunna mätas med RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
• Patienten måste kunna ta orala mediciner.
• Patienter måste underteckna ett informerat samtycke.

• Adekvat njur-, lever- och hematologisk funktion definierad av:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Serum AST (SGOT) och/eller ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om det anses bero på tumör)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Blodplättar ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL
• Patienter i fertil ålder är tillåtna i studien så länge de samtycker till att undvika att göra sin partner gravid respektive att bli gravid genom att använda pålitliga preventivmetoder under och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlen.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter behandlingen.
• Kvinnor som inte är fertila kan inkluderas om de antingen är kirurgiskt sterila eller anses vara postmenopausala. Kvinnor som har dokumentation för minst 12 månaders spontan amenorré och har en FSH-nivå >40mIU/ml kommer att betraktas som postmenopausala.

Exklusions kriterier:

• Patienter har en allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom (d.v.s. okontrollerad diabetes, kronisk njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion).
• Patienter har känt till aktiv hjärnmetastas.
• Leptomeningeal sjukdom
• Patienter har känd kronisk leversjukdom (d.v.s. cirros)
• Aktiv eller kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus eller känd aktiv eller kronisk infektion med humant immunbristvirus. Tidigare hepatitinfektion som har behandlats med mycket effektiv terapi utan tecken på kvarvarande infektion (inklusive odetekterbar virusbelastning under antiviral behandling) och med normal leverfunktion (ALAT, ASAT, totalt och direkt bilirubin </= ULN) är tillåtet
• Känd aktiv tuberkulos
• Samtidig aktiv inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande malignitet (andra än maligniteter, som utredaren bedömer sannolikt inte kommer att störa behandling och säkerhetsanalys eller är mindre av behandlingsprioritet än deras diagnos av avancerad GIST).
• Patienter har en historia eller aktuella tecken på central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion (RVO) eller predisponerande faktorer för CSR eller RVO (dvs. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Historik av retinal degenerativ sjukdom.
• Historien om Gilberts syndrom.
• Patienter har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande: 1) Anamnes med akut kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stentning < 6 månader före screening; 2) symptomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Criteria, klass II-IV); 3) tecken på kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer (AF) och paroxysmal supraventrikulär takykardi (PSVT).
• En screening Fridericia korrigerade QT-intervall (QTcF) ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor).
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt genom en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram
• Okontrollerad arteriell hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg trots aktuell behandling.
• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser ≤ 6 månader innan studiebehandling påbörjas, inklusive övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, djup ventrombos eller lungemboli
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatininfosfokinas (dvs. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter den första dosen av studiebehandlingen. OBS: Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med MEK162;
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, ulcerösa sjukdomar, tarmresektion med minskad intestinal absorption).
• Historik med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) ≤ 12 månader före randomisering
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit
• Patienter genomgick en större operation inom 3 veckor före studiestart eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 3 månader efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.