Ниволумаб плюс ипилимумаб при раке щитовидной железы

Включение

• Метастатический, рефрактерный к RAI, дифференцированный рак щитовидной железы (включая папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы и их подтипы, такие как рак щитовидной железы из клеток Гертля, а также низкодифференцированный рак щитовидной железы) с прогрессированием в течение 13 месяцев до регистрации в исследовании. Рефрактерность к RAI определяется как отсутствие поглощения RAI либо при диагностическом тесте с низкой дозой, либо при сканировании RAI после лечения в измеримых поражениях или рентгенологическом прогрессировании заболевания в течение 12 месяцев после последнего курса лечения RAI, несмотря на зарегистрированное поглощение RAI с предыдущая терапия или кумулятивная доза в течение всей жизни, превышающая 600 мКи.
• Исследовательская когорта: неизлечимый медуллярный рак щитовидной железы с предшествующей недостаточностью ингибитора тирозинкиназы (ИТК) и прогрессированием в течение 13 месяцев до включения в исследование (10 пациентов) и анапластический рак щитовидной железы (7 пациентов).
• Допускается любое количество строк предварительной обработки
• Любая линия предшествующего лечения для пациентов моложе 65 лет, старше 65 лет должна иметь как минимум одну предшествующую линию лечения ИТК.
• Возраст 18 лет и старше
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 21 дня до рандомизации/регистрации.

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):
  • Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл
  • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
  • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов после приема первой дозы исследуемого препарата.
• «Женщины детородного возраста» определяются как любая женщина, у которой наступила менструация и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находящаяся в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, должны соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией не требуются средства контрацепции)

Исключение

• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Поскольку ниволумаб или комбинации ниволумаб/ипилимумаб могут вызывать гепатотоксичность, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с метастазами в активный мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.