Nivolumab Plus Ipilimumab u rakoviny štítné žlázy

Zařazení

• Metastatický, RAI refrakterní, diferencovaný karcinom štítné žlázy (včetně papilárního a folikulárního karcinomu štítné žlázy a jejich podtypů, jako je karcinom štítné žlázy z Hurthleových buněk, stejně jako špatně diferencovaný karcinom štítné žlázy), s progresí do 13 měsíců před registrací do studie. Odolnost vůči RAI je definována jako nepřítomnost absorpce RAI buď na diagnostickém testu s nízkou dávkou nebo na skenování RAI po léčbě v měřitelných lézích nebo radiografické progresi onemocnění během 12 měsíců od posledního cyklu léčby RAI navzdory zaznamenanému příjmu RAI s že předchozí terapie nebo s kumulativní celoživotní podanou dávkou větší než 600 mCi.
• Průzkumná kohorta: nevyléčitelný medulární karcinom štítné žlázy s předchozím selháním inhibitoru tyrozinkinázy (TKI) a progresí během 13 měsíců před zařazením do studie (10 pacientů) a anaplastický karcinom štítné žlázy (7 pacientů)
• Je povolen libovolný počet linií předchozího ošetření
• Jakákoli linie předchozí léčby pro pacienty mladší 65 let, starší 65 let musí mít alespoň jednu předchozí linii léčby TKI
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 21 dnů před randomizací/registrací

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofily ≥ 1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 iu/l nebo ekvivalentní jednotky hcg) do 24 hodin po první dávce studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku“ je definována jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci

Vyloučení

• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti s metastázami v aktivním mozku by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.