Nivolumab Plus Ipilimumab w raku tarczycy

Włączenie

• Zróżnicowany rak tarczycy z przerzutami, oporny na RAI (w tym rak brodawkowaty i pęcherzykowy tarczycy oraz ich podtypy, takie jak rak tarczycy z komórek Hurthle'a oraz rak tarczycy słabo zróżnicowany), z progresją w ciągu 13 miesięcy przed rejestracją do badania. Oporność na RAI definiuje się jako brak wychwytu RAI w teście diagnostycznym z niską dawką lub w badaniu RAI po leczeniu w mierzalnych zmianach lub progresji radiologicznej choroby w ciągu 12 miesięcy od ostatniego cyklu leczenia RAI pomimo zarejestrowanego wychwytu RAI z z poprzednią terapią lub o skumulowanej dawce podanej przez całe życie większej niż 600 mCi.
• Kohorta eksploracyjna: nieuleczalny rak rdzeniasty tarczycy z wcześniejszym niepowodzeniem i progresją inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 13 miesięcy przed włączeniem (10 pacjentów) i rak anaplastyczny tarczycy (7 pacjentów)
• Dozwolona jest dowolna liczba linii wcześniejszego leczenia
• Każda linia wcześniejszego leczenia pacjentów w wieku poniżej 65 lat, powyżej 65 lat musi mieć co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia TKI
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 21 dni przed randomizacją/rejestracją

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofile ≥ 1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 iu/l lub równoważne jednostki hcg) w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym” definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji

Wykluczenie

• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.