Блинатумомаб, метотрексат, цитарабин и понатиниб в лечении пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме или положительными по BCR-ABL или рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Диагностика одного из следующих:

  • Пациенты >= 60 лет с ранее нелеченым Ph-положительным ОЛЛ (либо t(9;22) и/или BCR-ABL положительным) (включая пациентов, начавших первый курс терапии до того, как будет известна цитогенетика) или с лимфоидной акселерацией или бластной фазой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ). Эти пациенты могли пройти один или два курса химиотерапии с другими ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) или без них и по-прежнему иметь право на участие. Пациенты моложе 60 лет могут быть включены в исследование, если они считаются непригодными для интенсивной химиотерапии: i) если они достигли полного ответа, их можно оценивать только по бессобытийной и общей выживаемости; ИЛИ ii) если им не удалось достичь CR, они подлежат оценке CR, бессобытийной и общей выживаемости;
  • Пациенты >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным Ph-положительным ОЛЛ или с ранее леченным лимфоидным ускоренным или бластным ХМЛ.
• Состояние работоспособности = < 2 (шкала Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG]).
• Общий билирубин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера (за исключением случаев, когда повышенные значения расцениваются как связанные с лейкемией).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ULN (если не установлено, что повышенные значения связаны с лейкемией).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ULN (если не установлено, что повышенные значения связаны с лейкемией).
• Липаза и амилаза сыворотки = < 1,5 x ULN.
• Для женщин детородного возраста должен быть задокументирован отрицательный тест мочи на беременность.
• Пациенты женского пола, которые: находятся в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ если они способны к деторождению, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласие через 4 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата ИЛИ согласие на полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. в статусе после вазэктомии), которые: соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов .
• Адекватная сердечная функция по клинической оценке с помощью анамнеза и физического осмотра.
• Подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Активная серьезная инфекция, не контролируемая пероральными или внутривенными антибиотиками.
• Анамнез острого панкреатита в течение 1 года изучения или хронический панкреатит в анамнезе.
• История злоупотребления алкоголем.
• Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл).
• Активное вторичное злокачественное новообразование, отличное от рака кожи (например, базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома), которое, по мнению исследователя, сокращает выживаемость до менее чем 1 года.
• Активная сердечная недостаточность III–V степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь: инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или реваскуляризацию в течение 3 месяцев; нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака; застойная сердечная недостаточность до включения в исследование или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами до включения в исследование; диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT; клинически значимые предсердные или желудочковые аритмии (такие как фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия) по определению лечащего врача; удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме перед входом (> 470 мс), если он не скорректирован после замены электролитов или не одобрен кардиологом. Значительная венозная или артериальная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию. Пациенты с предшествующей поверхностной эмболией или связанной с катетером анамнезом не будут рассматриваться как пациенты со значительной эмболией и после обсуждения с главным исследователем (PI) не будут исключены из включения; неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4, в течение по крайней мере 14 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы понатиниба только у пациентов с недавно диагностированным заболеванием.
• История или наличие клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС), такой как эпилепсия, приступы у детей или взрослых, парез, афазия, инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз. Пациенты с активным лейкозом ЦНС будут исключены.
• Текущее аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе с потенциальным поражением ЦНС.
• Лечение любыми исследуемыми противолейкемическими агентами или химиотерапевтическими агентами в течение последних 7 дней до включения в исследование, если только не произошло полное выздоровление от побочных эффектов или у пациента не наблюдается быстро прогрессирующее заболевание, которое исследователь оценивает как опасное для жизни.
• Беременные и кормящие женщины не имеют права; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность до включения в исследование и быть готовыми применять методы контрацепции. Женщины не имеют детородного потенциала, если они перенесли гистерэктомию или находятся в постменопаузе без менструаций в течение 12 месяцев. Кроме того, мужчины, участвующие в этом исследовании, должны понимать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью.
• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе: диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь Виллебранда); диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII).
• Пациенты с документально подтвержденными значительными плевральными или перикардиальными выпотами, если только они не считаются вторичными по отношению к их лейкемии.