Blinatumomab, Methotrexat, Cytarabin og Ponatinib til behandling af patienter med Philadelphia-kromosompositiv eller BCR-ABL-positiv eller recidiverende/refraktær, akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en af ​​følgende:

  • Patienter >= 60 år med tidligere ubehandlet Ph-positiv ALL (enten t(9;22) og/eller BCR-ABL-positiv) (inkluderer patienter påbegyndt på første behandlingsforløb før kendt cytogenetik) eller med lymfoid accelereret fase eller blastfase kronisk myelogen leukæmi (CML). Disse patienter kunne have modtaget et eller to kemoterapiforløb med eller uden andre tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) og stadig være kvalificerede. Patienter < 60 år kan tilmeldes, hvis de anses for uegnede til intensiv kemoterapi: i) hvis de opnåede CR, kan de kun vurderes for hændelsesfri og samlet overlevelse; ELLER ii) Hvis de ikke opnåede CR, kan de vurderes for CR, hændelsesfri og samlet overlevelse;
  • Patienter >= 18 år med recidiverende/refraktær Ph-positiv ALL eller med tidligere behandlet lymfoid accelereret eller blastfase CML.
• Ydeevnestatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala).
• Total serumbilirubin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom (medmindre de øgede værdier vurderes at være leukæmisygdomsrelateret).
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (medmindre de øgede værdier vurderes at være leukæmisygdomsrelateret).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (medmindre de øgede værdier vurderes at være leukæmisygdomsrelateret).
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN.
• For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ uringraviditetstest dokumenteres.
• Kvindelige patienter, som: er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER er kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i den fødedygtige alder, indvilliger i at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra det tidspunkt, de underskriver den informerede samtykke gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som: accepterer at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER er enige om fuldstændigt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje .
• Tilstrækkelig hjertefunktion vurderet klinisk ved anamnese og fysisk undersøgelse.
• Underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv alvorlig infektion ikke kontrolleret af orale eller intravenøse antibiotika.
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis.
• Historie om alkoholmisbrug.
• Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL).
• Aktiv sekundær malignitet ud over hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom), som efter investigators mening vil forkorte overlevelsen til mindre end 1 år.
• Aktivt grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association-kriterierne.
• Ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til: myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde eller revaskularisering inden for 3 måneder; ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald; kongestiv hjertesvigt før indskrivning eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder før tilmelding; diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom; klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære arytmier (såsom atrieflimren, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes) som bestemt af den behandlende læge; forlænget korrigeret QT (QTc)-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek), medmindre korrigeret efter elektrolytudskiftning eller godkendt af kardiolog. Betydelig venøs eller arteriel tromboembolisme, herunder dyb venetrombose eller lungeemboli. Patienter med en anamnese med tidligere behandlet overfladisk eller kateterassocieret vil ikke blive betragtet som signifikant emboli, og efter drøftelse med principal investigator (PI) vil de ikke blive udelukket fra berettigelse; ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mmHg; systolisk > 140 mmHg). Patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol.
• Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 inden for mindst 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af ponatinib til patienter med kun nydiagnosticerede.
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, barndoms- eller voksenanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Patienter med aktiv CNS leukæmi vil blive udelukket.
• Aktuel autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiel CNS-involvering.
• Behandling med eventuelle antileukæmiske lægemidler eller kemoterapimidler inden for de sidste 7 dage før studiestart, medmindre der er sket fuld bedring efter bivirkninger, eller patienten har en hurtigt fremadskridende sygdom, som undersøges vurderer som livstruende.
• Gravide og ammende kvinder vil ikke være berettigede; kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ uringraviditetstest, inden de går ind i undersøgelsen, og være villige til at praktisere præventionsmetoder. Kvinder har ikke den fødedygtige alder, hvis de har fået foretaget en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 12 måneder. Derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode.
• Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer, herunder: diagnosticerede medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom); diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer).
• Patienter med dokumenteret signifikant pleural eller perikardiel effusion, medmindre de menes at være sekundære til deres leukæmi.