Blinatumomab, methotrexaat, cytarabine en ponatinib bij de behandeling van patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve of BCR-ABL-positieve of recidiverende/refractaire acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van een van de volgende:

  • Patiënten >= 60 jaar met niet eerder behandelde Ph-positieve ALL (ofwel t(9;22) en/of BCR-ABL-positief) (inclusief patiënten die met de eerste behandelingskuur zijn begonnen voordat cytogenetica bekend was) of met lymfoïde acceleratie- of blastaire fase chronische myeloïde leukemie (CML). Deze patiënten hadden een of twee chemokuren kunnen krijgen met of zonder andere tyrosinekinaseremmers (TKI's) en toch in aanmerking komen. Patiënten jonger dan 60 jaar kunnen worden ingeschreven als ze ongeschikt worden geacht voor intensieve chemotherapie: i) als ze CR hebben bereikt, kunnen ze alleen worden beoordeeld op gebeurtenisvrije en algehele overleving; OF ii) Als ze CR niet hebben bereikt, kunnen ze worden beoordeeld op CR, gebeurtenisvrij en algehele overleving;
  • Patiënten >= 18 jaar met recidiverende/refractaire Ph-positieve ALL of met eerder behandelde lymfoïde acceleratie- of blastaire fase CML.
• Prestatiestatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-schaal).
• Totaal serumbilirubine =< 2 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert (tenzij wordt aangenomen dat de verhoogde waarden gerelateerd zijn aan leukemie).
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN (tenzij de verhoogde waarden worden beschouwd als gerelateerd aan leukemie).
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (tenzij wordt aangenomen dat de verhoogde waarden verband houden met leukemie).
• Serumlipase en amylase =< 1,5 x ULN.
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urinezwangerschapstest worden gedocumenteerd.
• Vrouwelijke patiënten die: ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek, OF chirurgisch steriel zijn, OF Als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. status na vasectomie), die: ermee instemmen om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele gemeenschap .
• Adequate hartfunctie zoals klinisch beoordeeld door anamnese en lichamelijk onderzoek.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve ernstige infectie die niet onder controle is met orale of intraveneuze antibiotica.
• Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik.
• Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL).
• Actieve secundaire maligniteit anders dan huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom) die naar de mening van de onderzoeker de overleving zal verkorten tot minder dan 1 jaar.
• Actief graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association.
• Ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire ziekte, met name inclusief maar niet beperkt tot: myocardinfarct (MI), beroerte of revascularisatie binnen 3 maanden; onstabiele angina of voorbijgaande ischemische aanval; congestief hartfalen voorafgaand aan inschrijving, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale institutionele standaarden voorafgaand aan inschrijving; gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom; klinisch significante atriale of ventriculaire aritmieën (zoals atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes) zoals vastgesteld door de behandelend arts; verlengd gecorrigeerd QT (QTc)-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 470 msec) tenzij gecorrigeerd na vervanging van elektrolyten of goedgekeurd door cardioloog. Significante veneuze of arteriële trombo-embolie, waaronder diepe veneuze trombose of longembolie. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerder behandelde oppervlakkige of kathetergerelateerde embolie worden niet beschouwd als significante embolie en worden na overleg met de hoofdonderzoeker (PI) niet uitgesloten van geschiktheid; ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 90 mmHg; systolische > 140 mmHg). Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen.
• Inname van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers van CYP3A4 zijn binnen ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis ponatinib bij patiënten met alleen nieuw gediagnosticeerde ponatinib.
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie, toevallen bij kinderen of volwassenen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose. Patiënten met actieve CZS-leukemie worden uitgesloten.
• Huidige auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke CZS-betrokkenheid.
• Behandeling met antileukemische middelen of chemotherapie die in onderzoek zijn in de laatste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, tenzij volledig herstel van bijwerkingen is opgetreden of de patiënt een snel voortschrijdende ziekte heeft die door de onderzoeker als levensbedreigend wordt beschouwd.
• Zwangere en zogende vrouwen komen niet in aanmerking; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen en bereid zijn anticonceptiemethoden toe te passen. Vrouwen kunnen niet zwanger worden als ze een hysterectomie hebben gehad of als ze postmenopauzaal zijn zonder menstruatie gedurende 12 maanden. Bovendien moeten mannen die deelnemen aan dit onderzoek de risico's voor elke seksuele partner die zwanger kan worden begrijpen en een effectieve anticonceptiemethode toepassen.
• Geschiedenis van een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, waaronder: gediagnosticeerde aangeboren bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand); gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen één jaar (bijv. verworven anti-factor VIII-antilichamen).
• Patiënten met gedocumenteerde significante pleurale of pericardiale effusies, tenzij wordt aangenomen dat ze secundair zijn aan hun leukemie.