Blinatumomab, metotrexato, citarabina y ponatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia, positiva para BCR-ABL o recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de uno de los siguientes:

  • Pacientes >= 60 años de edad con LLA Ph-positiva sin tratamiento previo (ya sea t(9;22) y/o BCR-ABL positivo) (incluye pacientes que iniciaron el primer curso de terapia antes de que se conozca la citogenética) o con fase blástica o acelerada linfoide leucemia mielógena crónica (LMC). Estos pacientes podrían haber recibido uno o dos ciclos de quimioterapia con o sin otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y seguir siendo elegibles. Los pacientes < 60 años de edad pueden inscribirse si no se consideran aptos para la quimioterapia intensiva: i) si alcanzaron la RC, solo se pueden evaluar para la supervivencia global y sin eventos; O ii) Si no lograron RC, son evaluables para CR, libre de eventos y supervivencia general;
  • Pacientes >= 18 años de edad con LLA Ph-positiva en recaída/refractaria o con LMC en fase blástica o acelerada linfoide previamente tratada.
• Estado funcional = < 2 (escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG]).
• Bilirrubina sérica total = < 2 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert (a menos que se considere que los valores elevados están relacionados con la enfermedad de leucemia).
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN (a menos que se considere que los valores aumentados están relacionados con la leucemia).
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x LSN (a menos que se considere que los valores aumentados están relacionados con la leucemia).
• Lipasa y amilasa séricas =< 1,5 x LSN.
• Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo en orina negativa.
• Pacientes mujeres que: sean posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O sean estériles quirúrgicamente, O si están en edad fértil, acepten practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el documento informado consentimiento hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que: aceptan practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptan abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales .
• Función cardíaca adecuada evaluada clínicamente por la historia clínica y el examen físico.
• Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

• Infección grave activa no controlada con antibióticos orales o intravenosos.
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica.
• Historial de abuso de alcohol.
• Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL).
• Neoplasia maligna secundaria activa distinta del cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas) que, en opinión del investigador, acortará la supervivencia a menos de 1 año.
• Insuficiencia cardíaca activa de grado III-V según la definición de los criterios de la New York Heart Association.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o activa, que incluye específicamente, entre otros: infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o revascularización dentro de los 3 meses; angina inestable o ataque isquémico transitorio; insuficiencia cardíaca congestiva antes de la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales antes de la inscripción; síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado; arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas (como fibrilación auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes) según lo determine el médico tratante; Intervalo QT corregido (QTc) prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 470 ms) a menos que se corrija después del reemplazo de electrolitos o lo apruebe un cardiólogo. Tromboembolismo venoso o arterial significativo, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Los pacientes con antecedentes de embolia superficial anterior tratada o asociada a un catéter no se considerarán como embolia significativa y después de discutirlo con el investigador principal (PI) no se excluirán de la elegibilidad; hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 140 mmHg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para lograr el control de la presión arterial.
• Tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que se sepa que es un inhibidor fuerte de CYP3A4 dentro de al menos 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de ponatinib en pacientes con diagnóstico reciente solamente.
• Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones infantiles o adultas, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis. Se excluirán los pacientes con leucemia activa del SNC.
• Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC.
• Tratamiento con cualquier agente antileucémico en investigación o agentes de quimioterapia en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal.
• Las mujeres embarazadas y lactantes no serán elegibles; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio y estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos. Las mujeres no tienen potencial fértil si se han sometido a una histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 12 meses. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos: trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand); trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos).
• Pacientes con derrames pleurales o pericárdicos significativos documentados a menos que se piense que son secundarios a su leucemia.