Blinatumomab, Methotrexat, Cytarabin und Ponatinib bei der Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver oder BCR-ABL-positiver oder rezidivierter/refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer der folgenden:

  • Patienten >= 60 Jahre mit zuvor unbehandelter Ph-positiver ALL (entweder t(9;22) und/oder BCR-ABL-positiv) (einschließlich Patienten, die im ersten Therapiezyklus begonnen wurden, bevor die Zytogenetik bekannt war) oder mit lymphoid akzelerierter oder Blastenphase Chronische myeloische Leukämie (CML). Diese Patienten hätten einen oder zwei Chemotherapiezyklen mit oder ohne andere Tyrosinkinase-Hemmer (TKIs) erhalten können und wären immer noch förderfähig. Patienten unter 60 Jahren können aufgenommen werden, wenn sie als ungeeignet für eine intensive Chemotherapie angesehen werden: i) wenn sie eine CR erreicht haben, sind sie nur für das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben bewertbar; ODER ii) Wenn sie keine CR erreicht haben, sind sie hinsichtlich CR, Ereignisfreiheit und Gesamtüberleben bewertbar;
  • Patienten >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer Ph-positiver ALL oder mit vorbehandelter lymphoid akzelerierter CML oder CML in der Blastenphase.
• Leistungsstatus = < 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Skala).
• Gesamtserumbilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen (es sei denn, die erhöhten Werte werden als mit einer Leukämieerkrankung in Zusammenhang stehend beurteilt).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (es sei denn, die erhöhten Werte werden als mit einer Leukämie-Erkrankung in Zusammenhang stehend beurteilt).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN (es sei denn, die erhöhten Werte werden als mit einer Leukämie-Erkrankung in Zusammenhang stehend beurteilt).
• Serumlipase und -amylase = < 1,5 x ULN.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Urin-Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
• Patientinnen, die: vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind ODER chirurgisch steril sind ODER im gebärfähigen Alter zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Information gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen ODER zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die: zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung zu praktizieren, ODER zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten .
• Angemessene Herzfunktion, wie klinisch durch Anamnese und körperliche Untersuchung beurteilt.
• Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird.
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
• Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
• Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl).
• Andere aktive sekundäre Malignität als Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom), die nach Meinung des Prüfarztes das Überleben auf weniger als 1 Jahr verkürzen.
• Aktive Herzinsuffizienz Grad III-V gemäß den Kriterien der New York Heart Association.
• Unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder Revaskularisierung innerhalb von 3 Monaten; instabile Angina pectoris oder vorübergehende ischämische Attacke; dekompensierte Herzinsuffizienz vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die untere Grenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards vor der Einschreibung; diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom; klinisch signifikante atriale oder ventrikuläre Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes), wie vom behandelnden Arzt festgestellt; Verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall im EKG vor dem Eintritt (> 470 ms), es sei denn, es wurde nach einem Elektrolytaustausch korrigiert oder vom Kardiologen genehmigt. Signifikante venöse oder arterielle Thromboembolie, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie. Patienten mit einer Vorgeschichte behandelter oberflächlicher oder katheterassoziierter Behandlungen werden nicht als signifikante Embolie betrachtet und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) nicht von der Eignung ausgeschlossen; unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mmHg; systolischer Blutdruck > 140 mmHg). Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
• Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Ponatinib-Dosis nur bei Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie, Anfälle im Kindes- oder Erwachsenenalter, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose. Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie werden ausgeschlossen.
• Aktuelle Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS-Beteiligung.
• Behandlung mit Antileukämie-Prüfmitteln oder Chemotherapeutika in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Krankheit, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird.
• Schwangere und stillende Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben und bereit sein, Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen sind nicht gebärfähig, wenn sie sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit 12 Monaten ohne Menstruation postmenopausal sind. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren.
• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich: diagnostizierter angeborener Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit); diagnostizierte erworbene Blutgerinnungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper).
• Patienten mit dokumentierten signifikanten Pleura- oder Perikardergüssen, es sei denn, es wird angenommen, dass sie sekundär zu ihrer Leukämie sind.