Blinatumomab, metotrexato, citarabina e ponatinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria, positivi al cromosoma Philadelphia o positivi al BCR-ABL

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di uno dei seguenti:

  • Pazienti di età >= 60 anni con LLA Ph-positiva non trattata in precedenza (t(9;22) e/o positivi per BCR-ABL) (inclusi i pazienti che hanno iniziato il primo ciclo di terapia prima che la citogenetica sia nota) o con accelerazione linfoide o fase blastica leucemia mieloide cronica (LMC). Questi pazienti potrebbero aver ricevuto uno o due cicli di chemioterapia con o senza altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) ed essere ancora ammissibili. I pazienti < 60 anni di età possono essere arruolati se sono considerati non idonei alla chemioterapia intensiva: i) se hanno raggiunto la CR, sono valutabili solo per la sopravvivenza libera da eventi e globale; OPPURE ii) se non sono riusciti a raggiungere la CR, sono valutabili per CR, sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale;
  • Pazienti >= 18 anni di età con LLA Ph-positiva recidivante/refrattaria o con LMC in fase blastica o accelerata linfoide trattata in precedenza.
• Performance status =< 2 (scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Bilirubina sierica totale = < 2 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert (a meno che i valori aumentati non siano ritenuti correlati alla malattia leucemica).
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN (a meno che i valori aumentati non siano ritenuti correlati alla leucemia).
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN (a meno che i valori aumentati non siano ritenuti correlati alla leucemia).
• Lipasi e amilasi sieriche =< 1,5 x ULN.
• Per le donne in età fertile, deve essere documentato un test di gravidanza sulle urine negativo.
• Pazienti di sesso femminile che: sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili, OPPURE se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del documento informato consenso fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE acconsentire ad astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che: accettano di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettano di astenersi completamente da rapporti eterosessuali .
• Adeguata funzionalità cardiaca valutata clinicamente mediante anamnesi ed esame obiettivo.
• Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa.
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica.
• Storia di abuso di alcol.
• Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL).
• - Tumore maligno secondario attivo diverso dal cancro della pelle (ad es. Carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose) che secondo l'opinione dello sperimentatore ridurrà la sopravvivenza a meno di 1 anno.
• Insufficienza cardiaca attiva di grado III-V come definita dai criteri della New York Heart Association.
• Malattie cardiovascolari non controllate o attive, che includono specificamente, ma non limitate a: infarto del miocardio (IM), ictus o rivascolarizzazione entro 3 mesi; angina instabile o attacco ischemico transitorio; insufficienza cardiaca congestizia prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore del normale secondo gli standard istituzionali locali prima dell'arruolamento; sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta; aritmie atriali o ventricolari clinicamente significative (come fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta) come stabilito dal medico curante; intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 470 msec) a meno che non venga corretto dopo la sostituzione dell'elettrolita o approvato dal cardiologo. Tromboembolia venosa o arteriosa significativa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare. I pazienti con una storia di precedente trattamento superficiale o associato a catetere non saranno considerati come embolia significativa e dopo discussione con il ricercatore principale (PI) non saranno esclusi dall'ammissibilità; ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg; pressione sistolica > 140 mmHg). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa.
• Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del CYP3A4 entro almeno 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose di ponatinib solo nei pazienti con nuova diagnosi.
• Anamnesi o presenza di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni infantili o adulte, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi. Saranno esclusi i pazienti con leucemia attiva del SNC.
• Malattia autoimmune in atto o anamnesi di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agenti chemioterapici negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato un completo recupero dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia rapidamente progressiva giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore.
• Le donne in gravidanza e in allattamento non saranno ammissibili; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a praticare metodi di contraccezione. Le donne non sono potenzialmente fertili se hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa senza mestruazioni da 12 mesi. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile e dovrebbero praticare un metodo efficace di controllo delle nascite.
• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand); disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti).
• Pazienti con versamenti pleurici o pericardici significativi documentati a meno che non si ritenga che siano secondari alla loro leucemia.