Blinatumomab, méthotrexate, cytarabine et ponatinib dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif, BCR-ABL positif ou récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic de l'un des éléments suivants :

  • Patients >= 60 ans avec une LAL Ph-positive non traitée auparavant (soit t(9;22) et/ou BCR-ABL positif) (inclut les patients initiés au premier cycle de traitement avant que la cytogénétique ne soit connue) ou avec une phase lymphoïde accélérée ou blastique leucémie myéloïde chronique (LMC). Ces patients pouvaient avoir reçu un ou deux cycles de chimiothérapie avec ou sans autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) et toujours éligibles. Les patients de < 60 ans peuvent être inclus s'ils sont considérés comme inaptes à une chimiothérapie intensive : i) s'ils ont obtenu une RC, ils ne peuvent être évalués que pour la survie sans événement et la survie globale ; OU ii) S'ils n'ont pas réussi à obtenir une RC, ils sont évaluables pour la RC, la survie sans événement et la survie globale ;
  • Patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une LAL Ph positive en rechute ou réfractaire ou d'une LMC lymphoïde accélérée ou en phase blastique précédemment traitée.
• Statut de performance =< 2 (échelle Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Bilirubine sérique totale = < 2 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert (sauf si l'augmentation des valeurs est jugée liée à la leucémie).
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN (à moins que les valeurs accrues ne soient jugées liées à la leucémie).
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN (à moins que les valeurs accrues ne soient jugées liées à la leucémie).
• Lipase et amylase sériques = < 1,5 x LSN.
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire négatif doit être documenté.
• Les patientes qui : sont ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de sélection, OU sont chirurgicalement stériles, OU Si elles sont en âge de procréer, acceptent de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à compter de la signature du consentement jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, OU accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), qui : acceptent de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, OU acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels .
• Fonction cardiaque adéquate telle qu'évaluée cliniquement par l'anamnèse et l'examen physique.
• Consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou intraveineux.
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année d'études ou antécédents de pancréatite chronique.
• Antécédents d'abus d'alcool.
• Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL).
• Malignité secondaire active autre que le cancer de la peau (par exemple, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde) qui, de l'avis de l'investigateur, réduira la survie à moins d'un an.
• Insuffisance cardiaque active de grade III-V telle que définie par les critères de la New York Heart Association.
• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter : infarctus du myocarde (IM), accident vasculaire cérébral ou revascularisation dans les 3 mois ; angine de poitrine instable ou accident ischémique transitoire ; insuffisance cardiaque congestive avant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales avant l'inscription ; syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté ; arythmies auriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives (telles que la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes) telles que déterminées par le médecin traitant ; intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme de pré-entrée (> 470 msec) à moins qu'il ne soit corrigé après un remplacement d'électrolyte ou approuvé par un cardiologue. Thromboembolie veineuse ou artérielle importante, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Les patients ayant des antécédents d'embolie superficielle traitée ou associée à un cathéter ne seront pas considérés comme une embolie significative et après discussion avec l'investigateur principal (IP) ne seront pas exclus de l'éligibilité ; hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mmHg ; systolique > 140 mmHg). Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle.
• Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de ponatinib chez les patients nouvellement diagnostiqués uniquement.
• Antécédents ou présence d'une pathologie du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinente telle que l'épilepsie, les convulsions chez l'enfant ou l'adulte, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose. Les patients atteints de leucémie active du SNC seront exclus.
• Maladie auto-immune actuelle ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC.
• Traitement avec des agents antileucémiques expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques au cours des 7 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude, à moins que le patient ne se soit complètement rétabli des effets secondaires ou que le patient ne présente une maladie à évolution rapide jugée mortelle par l'investigateur.
• Les femmes enceintes et allaitantes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif avant de participer à l'étude et être disposées à pratiquer des méthodes de contraception. Les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou si elles sont ménopausées sans règles depuis 12 mois. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception.
• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand); trouble de la coagulation acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis).
• Patients présentant des épanchements pleuraux ou péricardiques significatifs documentés à moins qu'ils ne soient considérés comme secondaires à leur leucémie.