Blinatumomab, metotreksat, cytarabina i ponatynib w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia lub BCR-ABL lub nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza jednego z następujących:

  • Pacjenci w wieku >= 60 lat z wcześniej nieleczoną Ph-dodatnią ALL (albo t(9;22) i/lub BCR-ABL-dodatnią) (w tym pacjenci rozpoczęci w pierwszym cyklu leczenia przed poznaniem cytogenetyki) lub z akceleracją limfatyczną lub fazą blastyczną przewlekła białaczka szpikowa (CML). Ci pacjenci mogli otrzymać jeden lub dwa cykle chemioterapii z innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub bez nich i nadal kwalifikować się. Pacjenci w wieku < 60 lat mogą zostać włączeni, jeśli zostaną uznani za niezdolnych do intensywnej chemioterapii: i) jeśli osiągnęli CR, można ich ocenić tylko pod kątem przeżycia wolnego od zdarzeń i całkowitego przeżycia; LUB ii) Jeśli nie udało im się osiągnąć CR, można je ocenić pod kątem CR, przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego;
  • Pacjenci w wieku >= 18 lat z nawracającą/oporną na leczenie Ph-dodatnią ALL lub wcześniej leczoną limfoidalną CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego.
• Stan sprawności =< 2 (skala Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta (chyba że zwiększone wartości zostaną uznane za związane z chorobą białaczkową).
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (chyba że podwyższone wartości zostaną uznane za związane z białaczką).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 3 x GGN (chyba że podwyższone wartości zostaną uznane za związane z białaczką).
• Lipaza i amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego z moczu.
• Pacjentki, które: są po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB są sterylne chirurgicznie, LUB są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania poinformowanej wyrazić zgodę przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.
• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy: zgodzą się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanego leku i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego .
• Odpowiednia czynność serca oceniana klinicznie na podstawie wywiadu i badania fizykalnego.
• Podpisana świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna ciężka infekcja niekontrolowana przez doustne lub dożylne antybiotyki.
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki.
• Historia nadużywania alkoholu.
• Niekontrolowana hipertriglicerydemia (trójglicerydy > 450 mg/dl).
• Aktywny wtórny nowotwór inny niż rak skóry (np. rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy), który w opinii badacza skraca przeżycie do mniej niż 1 roku.
• Czynna niewydolność serca stopnia III-V zgodnie z kryteriami New York Heart Association.
• Niekontrolowana lub czynna choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi: zawał mięśnia sercowego (MI), udar mózgu lub rewaskularyzacja w ciągu 3 miesięcy; niestabilna dusznica bolesna lub przemijający atak niedokrwienny; zastoinowa niewydolność serca przed włączeniem lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy zgodnie z lokalnymi standardami instytucjonalnymi przed włączeniem; zdiagnozowany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT; klinicznie istotne przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu (takie jak migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes) określone przez lekarza prowadzącego; wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) na elektrokardiogramie przed wejściem (> 470 ms), chyba że zostanie skorygowany po wymianie elektrolitów lub zatwierdzony przez kardiologa. Znacząca żylna lub tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia powierzchownego lub związanego z cewnikiem nie będą uznawani za istotną zatorowość i po omówieniu z głównym badaczem (PI) nie zostaną wykluczeni z kwalifikowalności; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg; skurczowe > 140 mmHg). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi.
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu tylko u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą.
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takiej jak padaczka, napad padaczkowy u dzieci lub dorosłych, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgu lub psychoza. Pacjenci z czynną białaczką OUN będą wykluczeni.
• Obecna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z potencjalnym zajęciem OUN.
• Leczenie dowolnymi badanymi lekami przeciwbiałaczkowymi lub chemioterapeutykami w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania, chyba że nastąpiło całkowite wyleczenie działań niepożądanych lub pacjent ma szybko postępującą chorobę uznaną przez badacza za zagrażającą życiu.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią nie będą się kwalifikować; kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed przystąpieniem do badania i być chętne do stosowania metod antykoncepcji. Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli przeszły histerektomię lub są po menopauzie i nie miesiączkują przez 12 miesięcy. Ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę i powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
• Historia istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem, w tym: rozpoznane wrodzone skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda); zdiagnozowano nabytą skazę krwotoczną w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII).
• Pacjenci z udokumentowanym znacznym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym, chyba że uważa się, że jest on wtórny do ich białaczki.