Blinatumomab, Metotrexat, Cytarabin och Ponatinib vid behandling av patienter med Philadelphia-kromosompositiv eller BCR-ABL-positiv, eller återfallande/refraktär, akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av något av följande:

  • Patienter >= 60 år med tidigare obehandlad Ph-positiv ALL (antingen t(9;22) och/eller BCR-ABL-positiv) (inkluderar patienter som påbörjats med första behandlingskuren innan cytogenetik känd) eller med lymfoidaccelererad fas eller blastfas kronisk myelogen leukemi (KML). Dessa patienter kunde ha fått en eller två kurer av kemoterapi med eller utan andra tyrosinkinashämmare (TKI) och fortfarande kvalificerade. Patienter < 60 år kan inkluderas om de anses olämpliga för intensiv kemoterapi: i) om de uppnått CR kan de endast bedömas för händelsefri och total överlevnad; ELLER ii) Om de inte lyckades uppnå CR kan de bedömas för CR, händelsefri och total överlevnad;
  • Patienter >= 18 år med recidiverande/refraktär Ph-positiv ALL eller med tidigare behandlad lymfoidaccelererad eller blastfas-KML.
• Prestandastatus =< 2 (skalan för Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Totalt serumbilirubin =< 2 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom (såvida de ökade värdena inte bedöms vara leukemisjukdomsrelaterad).
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN (såvida inte de ökade värdena bedöms vara leukemisjukdomsrelaterad).
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x ULN (såvida inte de ökade värdena bedöms vara leukemisjukdomsrelaterad).
• Serumlipas och amylas =< 1,5 x ULN.
• För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt uringraviditetstest dokumenteras.
• Kvinnliga patienter som: är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER är kirurgiskt sterila, ELLER om de är i fertil ålder, samtycker till att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt, från det att de undertecknade den informerade samtycke under 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), som: går med på att utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER går med på att helt avstå från heterosexuellt samlag .
• Adekvat hjärtfunktion bedömd kliniskt genom historia och fysisk undersökning.
• Undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Aktiv allvarlig infektion som inte kontrolleras av orala eller intravenösa antibiotika.
• Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit.
• Historia om alkoholmissbruk.
• Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL).
• Aktiv sekundär malignitet annan än hudcancer (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer) som enligt utredarens uppfattning kommer att förkorta överlevnaden till mindre än 1 år.
• Aktiv hjärtsvikt av grad III-V enligt definitionen i New York Heart Associations kriterier.
• Okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, specifikt inklusive, men inte begränsad till: hjärtinfarkt (MI), stroke eller revaskularisering inom 3 månader; instabil angina eller övergående ischemisk attack; kongestiv hjärtsvikt före inskrivning, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen enligt lokala institutionella standarder före inskrivningen; diagnostiserat eller misstänkt medfött långt QT-syndrom; kliniskt signifikanta förmaks- eller kammararytmier (såsom förmaksflimmer, kammartakykardi, kammarflimmer eller Torsades de pointes) som bestämts av den behandlande läkaren; förlängt korrigerat QT (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 470 msek) om det inte korrigerats efter elektrolytersättning eller godkänts av kardiolog. Signifikant venös eller arteriell tromboembolism inklusive djup venös trombos eller lungemboli. Patienter med en anamnes på behandlad tidigare ytlig eller kateterassocierad kommer inte att betraktas som signifikant emboli och kommer inte att uteslutas från behörighet efter diskussion med huvudforskaren (PI). okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mmHg; systoliskt > 140 mmHg). Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket.
• Att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av CYP3A4 inom minst 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av ponatinib till patienter med endast nydiagnostiserade.
• Historik eller förekomst av kliniskt relevant patologi i centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi, barndoms- eller vuxenanfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos. Patienter med aktiv CNS-leukemi kommer att exkluderas.
• Aktuell autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell CNS-inblandning.
• Behandling med några antileukemiska medel eller kemoterapimedel under de senaste 7 dagarna innan studiestart, såvida inte fullständig återhämtning från biverkningar har inträffat eller patienten har en snabbt progressiv sjukdom som bedöms vara livshotande av utredaren.
• Gravida och ammande kvinnor kommer inte att vara berättigade; kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt uringraviditetstest innan de går in i studien och vara villiga att träna preventivmedel. Kvinnor har inte fertil ålder om de har genomgått en hysterektomi eller är postmenopausala utan mens i 12 månader. Dessutom bör män som är inskrivna i denna studie förstå riskerna för alla sexuella partner i fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel.
• Historik med signifikant blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive: diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom); diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar).
• Patienter med dokumenterade signifikanta pleurala eller perikardiella utgjutningar såvida de inte tros vara sekundära till sin leukemi.