Blinatumomabe, metotrexato, citarabina e ponatinibe no tratamento de pacientes com cromossomo Filadélfia positivo ou BCR-ABL positivo ou recidivante/refratário, leucemia linfoblástica aguda

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de um dos seguintes:

  • Pacientes >= 60 anos de idade com LLA Ph-positiva não tratada anteriormente (t(9;22) e/ou BCR-ABL positiva) (inclui pacientes iniciados no primeiro curso de terapia antes da citogenética conhecida) ou com linfóide acelerado ou fase blástica leucemia mielóide crônica (LMC). Esses pacientes poderiam ter recebido um ou dois cursos de quimioterapia com ou sem outros inibidores de tirosina quinase (TKIs) e ainda elegíveis. Pacientes < 60 anos de idade podem ser inscritos se forem considerados inaptos para quimioterapia intensiva: i) se atingirem CR, serão avaliados apenas para sobrevida livre de eventos e global; OU ii) Se eles falharam em atingir CR, eles são avaliáveis ​​para CR, livre de eventos e sobrevida global;
  • Pacientes >= 18 anos de idade com LLA Ph-positiva recidivante/refratária ou com LMC em fase blástica ou linfóide acelerada previamente tratada.
• Status de desempenho = < 2 (escala do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
• Bilirrubina sérica total = < 2 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert (a menos que os valores aumentados sejam considerados relacionados à doença leucêmica).
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (a menos que os valores aumentados sejam considerados relacionados à doença leucêmica).
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN (a menos que os valores aumentados sejam considerados relacionados à doença leucêmica).
• Lipase e amilase séricas =< 1,5 x LSN.
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de urina negativo deve ser documentado.
• Pacientes do sexo feminino que: estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU são cirurgicamente estéreis, OU Se têm potencial para engravidar, concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, a partir do momento da assinatura do contrato informado consentimento até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, OU concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que: concordam em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, OU concordam em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais .
• Função cardíaca adequada avaliada clinicamente pela história e exame físico.
• Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• Infecção grave ativa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos.
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica.
• História de abuso de álcool.
• Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450 mg/dL).
• Malignidade secundária ativa diferente do câncer de pele (por exemplo, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular) que, na opinião do investigador, reduzirá a sobrevida para menos de 1 ano.
• Insuficiência cardíaca ativa grau III-V, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association.
• Doença cardiovascular não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não restrita a: infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral ou revascularização em 3 meses; angina instável ou ataque isquêmico transitório; insuficiência cardíaca congestiva antes da inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior ao limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais antes da inscrição; diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito; arritmias atriais ou ventriculares clinicamente significativas (como fibrilação atrial, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes) conforme determinado pelo médico assistente; prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma pré-entrada (> 470 ms), a menos que corrigido após a reposição de eletrólitos ou aprovado pelo cardiologista. Tromboembolismo venoso ou arterial significativo, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Pacientes com histórico de tratamento superficial anterior ou cateter associado não serão considerados como embolia significativa e após discussão com o investigador principal (PI) não serão excluídos da elegibilidade; hipertensão não controlada (pressão diastólica > 90 mmHg; sistólica > 140 mmHg). Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial.
• Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores do CYP3A4 em pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose de ponatinibe em pacientes com diagnóstico recente.
• Histórico ou presença de patologia clinicamente relevante do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia, convulsão infantil ou adulta, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose. Pacientes com leucemia ativa do SNC serão excluídos.
• Doença autoimune atual ou história de doença autoimune com potencial envolvimento do SNC.
• Tratamento com quaisquer agentes antileucêmicos em investigação ou agentes quimioterápicos nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo, a menos que tenha ocorrido recuperação total dos efeitos colaterais ou que o paciente tenha uma doença rapidamente progressiva considerada pelo investigador como uma ameaça à vida.
• Mulheres grávidas e lactantes não serão elegíveis; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes de entrar no estudo e estar dispostas a praticar métodos contraceptivos. As mulheres não têm potencial para engravidar se tiverem feito uma histerectomia ou se estiverem na pós-menopausa sem menstruar por 12 meses. Além disso, os homens incluídos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceiro sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade.
• História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo: distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand); distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos).
• Pacientes com derrames pleurais ou pericárdicos significativos documentados, a menos que sejam considerados secundários à leucemia.