Blinatumomab, Metotreksat, Cytarabin og Ponatinib ved behandling av pasienter med Philadelphia-kromosompositiv eller BCR-ABL-positiv, eller tilbakefallende/refraktær, akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av en av følgende:

  • Pasienter >= 60 år med tidligere ubehandlet Ph-positiv ALL (enten t(9;22) og/eller BCR-ABL-positiv) (inkluderer pasienter startet på første behandlingskur før kjent cytogenetikk) eller med lymfoid akselerert eller blastfase kronisk myelogen leukemi (KML). Disse pasientene kunne ha fått en eller to kurer med kjemoterapi med eller uten andre tyrosinkinasehemmere (TKI) og fortsatt kvalifisert. Pasienter < 60 år kan bli registrert hvis de anses uegnet for intensiv kjemoterapi: i) hvis de oppnådde CR, kan de kun vurderes for hendelsesfri og total overlevelse; ELLER ii) Hvis de ikke klarte å oppnå CR, kan de vurderes for CR, hendelsesfri og total overlevelse;
  • Pasienter >= 18 år med residiverende / refraktær Ph-positiv ALL eller med tidligere behandlet lymfoid akselerert eller blastfase CML.
• Ytelsesstatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala).
• Totalt serumbilirubin =< 2 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom (med mindre de økte verdiene vurderes å være relatert til leukemisykdom).
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (med mindre de økte verdiene vurderes å være relatert til leukemi).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (med mindre de økte verdiene vurderes å være relatert til leukemi).
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN.
• For kvinner i fertil alder må en negativ uringraviditetstest dokumenteres.
• Kvinnelige pasienter som: er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER er kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i fertil alder, samtykker i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra det tidspunktet de signerte den informerte samtykke gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelle samleie.
• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som: samtykker i å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER samtykker i å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie .
• Tilstrekkelig hjertefunksjon vurdert klinisk ved anamnese og fysisk undersøkelse.
• Signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika.
• Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt.
• Historie om alkoholmisbruk.
• Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL).
• Aktiv sekundær malignitet annet enn hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom) som etter etterforskerens mening vil forkorte overlevelsen til mindre enn 1 år.
• Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association-kriteriene.
• Ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til: hjerteinfarkt (MI), hjerneslag eller revaskularisering innen 3 måneder; ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep; kongestiv hjertesvikt før påmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense per lokale institusjonelle standarder før påmelding; diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom; klinisk signifikante atrie- eller ventrikulære arytmier (som atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes) som bestemt av den behandlende legen; forlenget korrigert QT (QTc)-intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) med mindre det er korrigert etter elektrolyttskifting eller godkjent av kardiolog. Betydelig venøs eller arteriell tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli. Pasienter med tidligere behandlet overfladisk eller katetertilknyttet anamnes vil ikke bli betraktet som betydelig emboli og etter diskusjon med hovedforsker (PI) vil ikke bli ekskludert fra kvalifisering; ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mmHg; systolisk > 140 mmHg). Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll.
• Inntak av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 innen minst 14 dager eller 5 halveringstider før den første dosen av ponatinib kun hos pasienter med nydiagnostiserte.
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant patologi i sentralnervesystemet (CNS), som epilepsi, barndoms- eller voksenanfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Pasienter med aktiv CNS leukemi vil bli ekskludert.
• Nåværende autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom med potensiell CNS-involvering.
• Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren.
• Gravide og ammende kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner i fertil alder bør ha en negativ uringraviditetstest før de går inn i studien og være villige til å praktisere prevensjonsmetoder. Kvinner har ikke fruktbarhet dersom de har hatt en hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 12 måneder. I tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan fødes og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode.
• Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert: diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom); diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer).
• Pasienter med dokumentert signifikant pleural eller perikardiell effusjon med mindre de antas å være sekundære til leukemien.