Оценка тофацитиниба при раннем диффузном системном склерозе кожи (dcSSc) (TOFA-SSc)

Критерии включения:

1. Диагноз системного склероза (СС), согласно классификации СС Американского колледжа ревматологии/Лиги Европейского Союза по борьбе с ревматизмом 2013 года.
2. Диффузный кожный системный склероз (dcSSc) по определению LeRoy and Medsger, 2001 г.
3. Длительность заболевания ≤ 60 мес (определяется как время от первого проявления феномена не-Рейно)
4. Единицы модифицированной шкалы кожи Роднана (mRSS) ≥ 10 и ≤ 45 при скрининге.
5. Согласие на вакцинацию против ветряной оспы (Zostavax®) или на вакцинацию до скрининга.
6. Пероральные кортикостероиды (≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) разрешены, если пациент находится на стабильном режиме дозирования в течение ≥ 2 недель до визита исходного уровня включительно.
7. Возможность дать информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Ревматическое заболевание, отличное от dcSSc; допустимо включать пациентов с фибромиалгией, синдромом Шегрена и ассоциированной склеродермией миопатией
2. Ограниченный кожный ССД или синусовая склеродермия
3. Крупная хирургия (включая операцию на суставах) в течение 8 недель до исходного уровня.
4. Любая инфицированная язва при скрининге
5. Субъекты с любой серьезной бактериальной инфекцией в течение последних 3 месяцев, если не проводилось лечение и лечение с помощью антибиотиков, или любая хроническая бактериальная инфекция (например, хронический пиелонефрит, остеомиелит или бронхоэктатическая болезнь)
6. Пероральные кортикостероиды > 10 мг/день преднизона или эквивалента.
7. Гидроксихлорохин >400 мг/день, метотрексат >25 мг/неделю, D-пеницилламин >1000 мг/день или мофетил микофенолата >2 г/день до исходного уровня. ** Субъекты могут получать комбинированную терапию гидроксихлорохином и метотрексатом или гидроксихлорохином и мофетилом микофенолата и должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 1 месяца до исходного визита.
8. Предшествующая история лечения в течение 3 месяцев до исходного уровня биологически активными противоревматическими препаратами (БМАРП), сильными иммунодепрессантами, такими как циклоспорин и азатиоприн.
9. Лечение этанерцептом в течение ≤ 2 недель до исходного уровня: инфликсимаб, цертолизумаб, голимумаб, абатацепт, тоцилизумаб или адалимумаб в течение ≤ 8 недель до исходного уровня; и анакинра в течение ≤ 1 недели до исходного визита.
10. Внутривенные кортикостероиды в течение 2 недель до исходного визита.
11. Лечение любым исследуемым препаратом ≤ 4 недель до исходного уровня (или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)
12. Другие исследуемые или продаваемые биологические препараты с иммуномодулирующими свойствами в течение 3 месяцев до исходного уровня.
13. Лечение анти-CD20 за 6 месяцев до исходного уровня и количество В-клеток <LLN
14. Любое предшествующее лечение терапией, разрушающей клетки, кроме анти-CD20, такой как CAMPATH, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD19
15. Любое предшествующее лечение хлорамбуцилом, трансплантация костного мозга или тотальное лимфоидное облучение
16. Вакцинированы или подверглись воздействию живой/аттенуированной вакцины (кроме Зоставакса®) ≤ 6 недель до исходного уровня; или ожидается, что они будут вакцинированы или подвергались воздействию этих вакцин в семье во время лечения или в течение 6 недель после прекращения приема исследуемого препарата. (** См. дополнительное включение для получения Zostavax® до начала исследования)
17. Легочное заболевание с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≤ 50% от прогнозируемого или Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (без поправки на гемоглобин) ≤ 40% от прогнозируемого
18. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) в анамнезе со средним ДАД > 30 мм рт. ст. при катетеризации правых отделов сердца, требующая подкожного или внутривенного введения простациклина или двойного применения пероральной терапии ЛАГ

19. Субъекты риска по туберкулезу (ТБ):

    A. Из этого исследования будут исключены участники с активной формой туберкулеза в анамнезе в течение последних 3 лет, даже если он лечился; наличие активного ТБ в анамнезе более 3 лет назад, если нет документов, подтверждающих, что предыдущее противотуберкулезное лечение было соответствующим по продолжительности и типу; текущие клинические, рентгенологические или лабораторные признаки активного туберкулеза; (Результаты ТБ в течение 30 дней после скрининга будут приняты и не будут повторяться. B. Латентный ТБ на момент скрининга или в течение 30 дней после скрининга, в анамнезе или в настоящее время положительная кожная туберкулиновая проба с очищенным белковым производным (PPD) (уплотнение >5 мм, независимо от вакцины Bacille Calmette Guerin [BCG] и/или QuantiFERON Gold, отрицательный результат грудной клетки x -ray и отсутствие симптомов или факторов риска), за исключением случаев, когда перед включением в исследование был завершен один месяц профилактики.

    • Неопределенный QuantiFERON®, за исключением случаев, когда последует отрицательный PPD или отрицательный QuantiFERON®, или требуется консультация и разрешение местного инфекционного отделения (ID).
20. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В во время или в течение 30 дней после скрининга
21. Положительный результат на антиген гепатита С во время или в течение 30 дней после скрининга
22. Текущая или недавняя история неконтролируемого клинически значимого почечного, печеночного, гематологического, желудочно-кишечного, метаболического, эндокринного, легочного, сердечного или неврологического заболевания.
23. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (согласно медицинским записям или данным пациента).
24. Наличие в анамнезе дивертикулита или хронических язвенных заболеваний нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как болезнь Крона, язвенный колит или других симптоматических заболеваний нижних отделов желудочно-кишечного тракта, которые могут предрасполагать пациента к перфорациям.
25. Беременные или кормящие женщины; и субъекты женского пола детородного возраста, которые не желают или не могут использовать высокоэффективный метод контрацепции, как указано в протоколе, на время исследования и в течение как минимум 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
26. Тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.
27. История системного склероза (СС). Почечный криз в течение 6 месяцев до исходного уровня.

28. Любой из следующих лабораторных результатов при скрининге:

    • Гемоглобин <9 г/дл или гематокрит <30%
    • Количество лейкоцитов <3,0 x 109/л;
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,2 x 109/л;
    • Количество лейкоцитов <3,0 x 109/л;
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,2 x 109/л;
    • Количество тромбоцитов <100 x 109/л;
    • Абсолютное количество лимфоцитов <0,75 x 109/л.
    • АЛТ или АСТ > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) нормы при скрининге или любые неконтролируемые клинически значимые лабораторные отклонения, которые могут повлиять на интерпретацию данных исследования или на участие пациента в исследовании.
    • Общий билирубин > верхней границы нормы (ВГН) при скрининге.
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <40 мл/мин/1,73 м2
29. Предшествующее использование ритуксимаба без документального подтверждения нормализованного количества В-клеток.
30. Рецидивирующий (более одного эпизода) опоясывающий герпес или диссеминированный (как минимум один эпизод) опоясывающий герпес или диссеминированный (по крайней мере один эпизод) простой герпес в анамнезе
31. Любое лимфопролиферативное заболевание в анамнезе, такое как лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), лимфома, лейкемия в анамнезе или признаки и симптомы, указывающие на текущее лимфатическое заболевание.
32. Любое злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет, за исключением адекватно пролеченного или иссеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ.
33. Значительная травма или хирургическое вмешательство в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата.
34. Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе, за исключением случаев полной ремиссии в течение более 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.