Valutazione di Tofacitinib nella sclerosi sistemica cutanea diffusa precoce (dcSSc) (TOFA-SSc)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di sclerosi sistemica (SSc), come classificata utilizzando la classificazione della SSc del 2013 dell'American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism.
2. Sclerosi sistemica cutanea diffusa (dcSSc) come definita da 2001 LeRoy e Medsger
3. Durata della malattia ≤ 60 mesi (definita come tempo dalla prima manifestazione del fenomeno non Raynaud)
4. Unità di Rodnan Skin Score modificato (mRSS) ≥ 10 e ≤ 45 allo screening.
5. Accordo per ricevere la vaccinazione contro la varicella-zoster (Zostavax®) o aver ricevuto la vaccinazione prima dello screening.
6. I corticosteroidi orali (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente) sono consentiti se il paziente segue un regime posologico stabile per ≥ 2 settimane prima e inclusa la visita basale.
7. Capacità di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Malattie reumatiche diverse dalla dcSSc; è accettabile includere pazienti con fibromialgia, sindrome di Sjogren e miopatia associata a sclerodermia
2. SSc cutanea limitata o sclerodermia sinusoidale
3. Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima del basale.
4. Qualsiasi ulcera infetta allo screening
5. Soggetti con qualsiasi infezione batterica grave negli ultimi 3 mesi, a meno che non siano stati trattati e risolti con antibiotici, o qualsiasi infezione batterica cronica (ad esempio, pielonefrite cronica, osteomielite o bronchiectasie)
6. Corticosteroidi orali >10 mg/die di prednisone o equivalenti.
7. Idrossiclorochina > 400 mg/die, metotrexato > 25 mg/settimana, D-penicillamina > 1000 mg/die o micofenolato mofetile > 2 grammi/die prima del basale. **I soggetti possono essere in terapia di combinazione con idrossiclorochina e metotrexato o idrossiclorochina e micofenolato mofetile e devono aver assunto una dose stabile per almeno 1 mese prima della visita basale.
8. Storia precedente di trattamento nei 3 mesi prima del basale con farmaci antireumatici modificanti la malattia biologica (DMARD) potenti immunosoppressori come ciclosporina e azatioprina
9. Trattamento con etanercept entro ≤ 2 settimane dal basale: infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab o adalimumab entro ≤ 8 settimane dal basale; e anakinra entro ≤ 1 settimana prima della visita basale.
10. Corticosteroidi per via endovenosa entro 2 settimane prima della visita basale.
11. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale ≤ 4 settimane prima del basale (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo)
12. Altri farmaci biologici sperimentali o commercializzati con proprietà immunomodulatorie entro 3 mesi prima del basale.
13. Trattamento con anti-CD20 6 mesi prima del basale e conta delle cellule B <LLN
14. Qualsiasi trattamento precedente con terapie di deplezione cellulare diverse dall'anti-CD20 come CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19
15. Qualsiasi precedente trattamento con clorambucile, trapianto di midollo osseo o irradiazione linfoide totale
16. Vaccinati o esposti a un vaccino vivo/attenuato (diverso da Zostavax®) ≤ 6 settimane prima del basale; o si prevede di essere vaccinato o di avere un'esposizione domestica a questi vaccini durante il trattamento o durante le 6 settimane successive all'interruzione del farmaco in studio. (**Vedere inclusione aggiuntiva per ottenere Zostavax® prima di entrare nello studio)
17. Malattia polmonare con capacità vitale forzata (FVC) ≤ 50% del previsto o capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) (non corretta per l'emoglobina) ≤ 40% del previsto
18. Storia di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con PAP media > 30 mmHg al cateterismo del cuore destro che richiede prostaciclina sottocutanea o endovenosa o doppio uso di terapie PAH orali

19. Soggetti a rischio di tubercolosi (TB):

    A. Specificamente esclusi da questo studio saranno i partecipanti con una storia di tubercolosi attiva negli ultimi 3 anni, anche se trattata; una storia di tubercolosi attiva superiore a 3 anni fa, a meno che non vi sia documentazione che il precedente trattamento antitubercolare fosse appropriato per durata e tipo; evidenza clinica, radiografica o di laboratorio attuale di tubercolosi attiva; (I risultati della tubercolosi entro 30 giorni dallo screening saranno accettati e non dovranno essere ripetuti. B. TBC latente a o entro 30 giorni dallo screening, anamnesi positiva o corrente positiva al test cutaneo della tubercolina derivato proteico purificato (PPD) (>5 mm di indurimento, indipendentemente dal vaccino Bacille Calmette Guerin [BCG] e/o QuantiFERON Gold, un torace x x raggi, e nessun sintomo o fattore di rischio), a meno che non sia stato completato un mese di profilassi prima dell'inclusione

    • È richiesto un QuantiFERON® indeterminato a meno che non sia seguito da un successivo PPD negativo o QuantiFERON® negativo o una consultazione e autorizzazione da parte del dipartimento locale di malattie infettive (ID).
20. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B ao entro 30 giorni dallo screening
21. Positivo per l'antigene dell'epatite C ao entro 30 giorni dallo screening
22. Storia attuale o recente di malattia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, metabolica, endocrina, polmonare, cardiaca o neurologica clinicamente significativa non controllata.
23. Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), (come determinato dalle cartelle cliniche o riportato dal paziente).
24. Anamnesi di diverticolite o malattia ulcerosa cronica del tratto gastrointestinale inferiore (GI) come morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbero predisporre un paziente alle perforazioni.
25. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento; e soggetti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come delineato nel protocollo per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
26. Condizione medica o psichiatrica acuta o cronica grave o anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
27. Storia di sclerosi sistemica (SSc) Crisi renale nei 6 mesi precedenti il ​​basale.

28. Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

    • Emoglobina <9 g/dL o Ematocrito <30%
    • Conta dei globuli bianchi <3,0 x 109/L;
    • Conta assoluta dei neutrofili <1,2 x 109/L;
    • Conta dei globuli bianchi <3,0 x 109/L;
    • Conta assoluta dei neutrofili <1,2 x 109/L;
    • Conta piastrinica <100 x 109/L;
    • Conta linfocitaria assoluta <0,75 x 109/L.
    • ALT o AST > 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) della norma allo screening o qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa non controllata che potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati dello studio o la partecipazione del paziente allo studio
    • Bilirubina totale > limite superiore della norma (ULN) allo screening.
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR] <40 ml/min/1,73 m2
29. Precedente uso di rituximab senza documentazione di conte di cellule b normalizzate.
30. Storia di herpes zoster ricorrente (più di un episodio) o herpes zoster disseminato (almeno un episodio) o herpes simplex disseminato (almeno un episodio)
31. Storia di qualsiasi disturbo linfoproliferativo, come disturbo linfoproliferativo correlato al virus di Epstein Barr (EBV), storia di linfoma, leucemia o segni e sintomi suggestivi di malattia linfatica in corso.
32. Storia di qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione di carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o asportato in situ.
33. Trauma significativo o procedura chirurgica entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
34. - Storia di abuso di alcol o sostanze, a meno che non sia in piena remissione per più di 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.