Avaliação de Tofacitinibe na Esclerose Sistêmica Cutânea Difusa Precoce (dcSSc) (TOFA-SSc)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de esclerose sistêmica (ES), conforme classificado usando a classificação de ES de 2013 do American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism.
2. Esclerose sistêmica cutânea difusa (dcSSc) conforme definido por 2001 LeRoy e Medsger
3. Duração da doença ≤ 60 meses (definida como o tempo desde a primeira manifestação do fenômeno não Raynaud)
4. Unidades modificadas de Rodnan Skin Score (mRSS) ≥ 10 e ≤ 45 na triagem.
5. Concordância em receber vacinação contra varicela-zoster (Zostavax®) ou ter recebido vacinação antes da triagem.
6. Corticosteróides orais (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidos se o paciente estiver em um regime de dose estável por ≥ 2 semanas antes e incluindo a consulta inicial.
7. Capacidade de fornecer consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Doença reumática diferente de dcSSc; é aceitável incluir pacientes com fibromialgia, síndrome de Sjögren e miopatia associada à esclerodermia
2. ES cutânea limitada ou esclerodermia sine
3. Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 8 semanas antes da linha de base.
4. Qualquer úlcera infectada na triagem
5. Indivíduos com qualquer infecção bacteriana grave nos últimos 3 meses, a menos que tratados e resolvidos com antibióticos, ou qualquer infecção bacteriana crônica (por exemplo, pielonefrite crônica, osteomielite ou bronquiectasia)
6. Corticosteroides orais >10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
7. Hidroxicloroquina >400 mg/dia, metotrexato >25 mg/semana, D-penicilamina >1000 mg/dia ou micofenolato de mofetil > 2 gramas/dia antes da linha de base. **Os indivíduos podem estar em terapia combinada de hidroxicloroquina e metotrexato ou hidroxicloroquina e micofenolato de mofetil e devem estar em uma dose estável por pelo menos 1 mês antes da consulta inicial.
8. História prévia de tratamento nos 3 meses anteriores à linha de base com drogas anti-reumáticas modificadoras da doença biológica (DMARDs) imunossupressores potentes, como ciclosporina e azatioprina
9. Tratamento com etanercepte ≤ 2 semanas antes do início do estudo: infliximabe, certolizumabe, golimumabe, abatacept, tocilizumabe ou adalimumabe dentro de ≤ 8 semanas antes do início do estudo; e anakinra dentro de ≤ 1 semana antes da visita inicial.
10. Corticosteróides intravenosos dentro de 2 semanas antes da visita inicial.
11. Tratamento com qualquer agente experimental ≤ 4 semanas antes da linha de base (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo)
12. Outros produtos biológicos em investigação ou comercializados com propriedades imunomoduladoras dentro de 3 meses antes da linha de base.
13. Tratamento com anti-CD20 6 meses antes da linha de base e contagens de células B <LLN
14. Qualquer tratamento anterior com terapias de depleção celular que não sejam anti-CD20, como CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19
15. Qualquer tratamento anterior com clorambucil, transplante de medula óssea ou irradiação linfoide total
16. Vacinado ou exposto a uma vacina viva/atenuada (exceto Zostavax®) ≤ 6 semanas antes da linha de base; ou espera-se que seja vacinado ou tenha exposição domiciliar a essas vacinas durante o tratamento ou durante as 6 semanas após a descontinuação da medicação do estudo. (**Ver inclusão adicional para obter Zostavax® antes de entrar no estudo)
17. Doença pulmonar com Capacidade Vital Forçada (FVC) ≤ 50% do previsto, ou Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO), (não corrigida para hemoglobina) ≤ 40% do previsto
18. História de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com PAP média > 30 mmHg no cateterismo cardíaco direito que requer prostaciclina subcutânea ou intravenosa ou uso duplo de terapias orais para HAP

19. Indivíduos em risco de tuberculose (TB):

    A. Serão especificamente excluídos deste estudo os participantes com histórico de TB ativa nos últimos 3 anos, mesmo que tenha sido tratado; história de TB ativa há mais de 3 anos, a menos que haja documentação de que o tratamento anti-TB anterior foi apropriado em duração e tipo; evidência clínica, radiográfica ou laboratorial atual de TB ativa; (Os resultados de TB dentro de 30 dias da triagem serão aceitos e não serão repetidos. B. TB latente em ou dentro de 30 dias após a triagem, história ou teste cutâneo de tuberculina (PPD) derivado de proteína purificada positivo atual (> 5 mm de endurecimento, independentemente da vacina Bacille Calmette Guerin [BCG] e/ou QuantiFERON Gold, tórax negativo x -radiografia e sem sintomas ou fatores de risco), a menos que um mês de profilaxia tenha sido concluído antes da inclusão

    • É necessário um QuantiFERON® indeterminado, a menos que seja seguido por um PPD negativo subsequente ou QuantiFERON® negativo ou uma consulta e liberação pelo departamento local de doenças infecciosas (ID).
20. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B até 30 dias após a triagem
21. Positivo para o antígeno da hepatite C em ou dentro de 30 dias após a triagem
22. História atual ou recente de doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, metabólica, endócrina, pulmonar, cardíaca ou neurológica clinicamente significativa não controlada.
23. Histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV), (conforme determinado por registros médicos ou relato do paciente).
24. História de diverticulite ou doença crônica e ulcerativa do trato gastrointestinal inferior (GI), como doença de Crohn, colite ulcerativa ou outras condições sintomáticas do trato gastrointestinal inferior que podem predispor o paciente a perfurações.
25. Mulheres grávidas ou amamentando; e mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo altamente eficaz conforme descrito no protocolo durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
26. Condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
27. História de Crise Renal de Esclerose Sistêmica (ES) nos 6 meses anteriores à linha de base.

28. Qualquer um dos seguintes resultados de laboratório na triagem:

    • Hemoglobina <9 g/dL ou Hematócrito <30%
    • Contagem de glóbulos brancos <3,0 x 109/L;
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,2 x 109/L;
    • Contagem de glóbulos brancos <3,0 x 109/L;
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,2 x 109/L;
    • Contagem de plaquetas <100 x 109/L;
    • Contagem absoluta de linfócitos <0,75 x 109/L.
    • ALT ou AST > 1,5 × o limite superior do normal (LSN) do normal na triagem ou qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa não controlada que afetaria a interpretação dos dados do estudo ou a participação do paciente no estudo
    • Bilirrubina total > limite superior do normal (LSN) na triagem.
    • Taxa de filtração glomerular estimada [GFR] <40mL/min/1,73 m2
29. Uso prévio de rituximabe sem documentação de contagens de células b normalizadas.
30. História de herpes zoster recorrente (mais de um episódio) ou herpes zoster disseminado (pelo menos um episódio) ou herpes simples disseminado (pelo menos um episódio)
31. Histórico de qualquer distúrbio linfoproliferativo, como distúrbio linfoproliferativo relacionado ao vírus Epstein Barr (EBV), histórico de linfoma, leucemia ou sinais e sintomas sugestivos de doença linfática atual.
32. História de qualquer malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de células basais ou escamosas ou células escamosas ou câncer cervical in situ adequadamente tratados ou extirpados.
33. Trauma significativo ou procedimento cirúrgico dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo.
34. Histórico de abuso de álcool ou substâncias, a menos que em remissão total por mais de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.