Bewertung von Tofacitinib bei früher diffuser kutaner systemischer Sklerose (dcSSc) (TOFA-SSc)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose der systemischen Sklerose (SSc), wie anhand der SSc-Klassifikation des American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism von 2013 klassifiziert.
2. Diffuse kutane systemische Sklerose (dcSSc) wie von 2001 LeRoy und Medsger definiert
3. Krankheitsdauer ≤ 60 Monate (definiert als Zeit ab der ersten Manifestation des Nicht-Raynaud-Phänomens)
4. Modified Rodnan Skin Score (mRSS) Einheiten ≥ 10 und ≤ 45 beim Screening.
5. Zustimmung zur Varicella-Zoster-Impfung (Zostavax®) oder Impfung vor dem Screening erhalten haben.
6. Orale Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent) sind zulässig, wenn der Patient ≥ 2 Wochen vor und einschließlich der Grunduntersuchung ein stabiles Dosierungsschema einnimmt.
7. Fähigkeit zur informierten Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

1. Andere rheumatische Erkrankungen als dcSSc; Es ist akzeptabel, Patienten mit Fibromyalgie, Sjögren-Syndrom und Sklerodermie-assoziierter Myopathie einzubeziehen
2. Begrenzte kutane SSc oder Sinussklerodermie
3. Größere Operation (einschließlich Gelenkchirurgie) innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
4. Jedes infizierte Geschwür beim Screening
5. Probanden mit einer schweren bakteriellen Infektion innerhalb der letzten 3 Monate, sofern sie nicht mit Antibiotika behandelt und behoben wurden, oder einer chronischen bakteriellen Infektion (z. B. chronische Pyelonephritis, Osteomyelitis oder Bronchiektasie)
6. Orale Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
7. Hydroxychloroquin > 400 mg/Tag, Methotrexat > 25 mg/Woche, D-Penicillamin > 1000 mg/Tag oder Mycophenolatmofetil > 2 Gramm/Tag vor dem Ausgangswert. ** Die Probanden können eine Kombinationstherapie mit Hydroxychloroquin und Methotrexat oder Hydroxychloroquin und Mycophenolatmofetil erhalten und müssen vor dem Basisbesuch mindestens 1 Monat lang eine stabile Dosis erhalten haben.
8. Vorgeschichte der Behandlung in den 3 Monaten vor Studienbeginn mit biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) starken Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Azathioprin
9. Behandlung mit Etanercept innerhalb von ≤ 2 Wochen nach Studienbeginn: Infliximab, Certolizumab, Golimumab, Abatacept, Tocilizumab oder Adalimumab innerhalb von ≤ 8 Wochen nach Studienbeginn; und Anakinra innerhalb von ≤ 1 Woche vor dem Baseline-Besuch.
10. Intravenöse Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor dem Basisbesuch.
11. Behandlung mit einem Prüfpräparat ≤ 4 Wochen vor Studienbeginn (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
12. Andere Prüfpräparate oder vermarktete Biologika mit immunmodulatorischen Eigenschaften innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn.
13. Behandlung mit Anti-CD20 6 Monate vor Studienbeginn und B-Zellzahlen <LLN
14. Jede vorherige Behandlung mit anderen zellabbauenden Therapien als Anti-CD20 wie CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19
15. Jede vorherige Behandlung mit Chlorambucil, Knochenmarktransplantation oder totale Lymphoidbestrahlung
16. Geimpft oder Kontakt mit einem Lebend-/attenuierten Impfstoff (außer Zostavax®) ≤ 6 Wochen vor Studienbeginn; oder es wird erwartet, dass sie während der Behandlung oder während der 6 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation geimpft werden oder im Haushalt diesen Impfstoffen ausgesetzt sind. (**Siehe zusätzliche Einbeziehung für den Erhalt von Zostavax® vor Eintritt in die Studie)
17. Lungenerkrankung mit forcierter Vitalkapazität (FVC) ≤ 50 % des Sollwerts oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (unkorrigiert für Hämoglobin) ≤ 40 % des Sollwerts
18. Vorgeschichte von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit mittlerem PAP> 30 mmHg bei Rechtsherzkatheterisierung, die eine subkutane oder intravenöse Prostacyclin- oder duale Anwendung von oralen PAH-Therapien erfordert

19. Patienten mit Tuberkuloserisiko (TB):

    A. Ausdrücklich von dieser Studie ausgeschlossen werden Teilnehmer mit aktiver TB in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre, selbst wenn diese behandelt wurde; eine Vorgeschichte von aktiver TB vor mehr als 3 Jahren, es sei denn, es gibt Belege dafür, dass die vorherige Anti-TB-Behandlung in Dauer und Art angemessen war; aktueller klinischer, radiologischer oder Labornachweis von aktiver TB; (TB-Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening werden akzeptiert und nicht wiederholt. B. Latente TB bei oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening, Vorgeschichte oder aktueller positiver Hauttest auf gereinigtes Proteinderivat-Tuberkulin (PPD) (> 5 mm Verhärtung, unabhängig von Bacille Calmette Guerin [BCG]-Impfstoff und/oder QuantiFERON Gold, ein negatives Brust-x -Strahl, und keine Symptome oder Risikofaktoren), es sei denn, ein Monat der Prophylaxe wurde vor der Aufnahme abgeschlossen

    • Ein unbestimmtes QuantiFERON®, es sei denn, es folgt ein nachfolgender negativer PPD oder negativer QuantiFERON® oder es ist eine Beratung und Freigabe durch die örtliche Abteilung für Infektionskrankheiten (ID) erforderlich.
20. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen bei oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
21. Positiv für Hepatitis-C-Antigen bei oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
22. Aktuelle oder kürzlich aufgetretene unkontrollierte klinisch signifikante Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, metabolische, endokrine, pulmonale, kardiale oder neurologische Erkrankung.
23. Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (wie in medizinischen Unterlagen festgestellt oder vom Patienten gemeldet).
24. Vorgeschichte einer Divertikulitis oder einer chronischen, ulzerativen Erkrankung des unteren Gastrointestinaltrakts (GI) wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder anderer symptomatischer Zustände des unteren GI, die einen Patienten für Perforationen prädisponieren könnten.
25. Schwangere oder stillende weibliche Probanden; und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode, wie im Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments anzuwenden.
26. Schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
27. Vorgeschichte einer Nierenkrise mit systemischer Sklerose (SSc) innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn.

28. Eines der folgenden Laborergebnisse beim Screening:

    • Hämoglobin <9 g/dL oder Hämatokrit <30%
    • Leukozytenzahl <3,0 x 109/l;
    • Absolute Neutrophilenzahl <1,2 x 109/l;
    • Leukozytenzahl <3,0 x 109/l;
    • Absolute Neutrophilenzahl <1,2 x 109/l;
    • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l;
    • Absolute Lymphozytenzahl <0,75 x 109/L.
    • ALT oder AST > 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN) des Normalwerts beim Screening oder jede unkontrollierte klinisch signifikante Laboranomalie, die die Interpretation der Studiendaten oder die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinflussen würde
    • Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening.
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <40 ml/min/1,73 m2
29. Vorherige Rituximab-Anwendung ohne Dokumentation normalisierter B-Zellzahlen.
30. Vorgeschichte von rezidivierendem (mehr als eine Episode) Herpes zoster oder disseminiertem (mindestens eine Episode) Herpes zoster oder disseminiertem (mindestens eine Episode) Herpes simplex
31. Anamnese einer lymphoproliferativen Erkrankung, wie z. B. einer mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) verbundenen lymphoproliferativen Erkrankung, Anamnese von Lymphomen, Leukämie oder Anzeichen und Symptomen, die auf eine aktuelle lymphatische Erkrankung hindeuten.
32. Vorgeschichte jeglicher bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von angemessen behandeltem oder exzidiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
33. Signifikantes Trauma oder chirurgischer Eingriff innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
34. Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese, es sei denn in vollständiger Remission für mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.