Évaluation du tofacitinib dans la sclérose systémique cutanée diffuse précoce (dcSSc) (TOFA-SSc)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de la sclérodermie systémique (SSc), tel que classé selon la classification 2013 de l'American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism de la SSc.
2. Sclérose systémique cutanée diffuse (dcSSc) telle que définie par 2001 LeRoy et Medsger
3. Durée de la maladie ≤ 60 mois (définie comme le temps écoulé depuis la première manifestation du phénomène non-Raynaud)
4. Unités de score cutané Rodnan modifié (mRSS) ≥ 10 et ≤ 45 au moment du dépistage.
5. Accord pour recevoir la vaccination contre la varicelle-zona (Zostavax®) ou avoir reçu la vaccination avant le dépistage.
6. Les corticostéroïdes oraux (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont autorisés si le patient suit un schéma posologique stable pendant ≥ 2 semaines avant et y compris la visite de référence.
7. Capacité à donner un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Maladie rhumatismale autre que dcSSc ; il est acceptable d'inclure les patients atteints de fibromyalgie, du syndrome de Sjogren et de myopathie associée à la sclérodermie
2. SSc cutanée limitée ou sclérodermie sinusale
3. Chirurgie majeure (y compris la chirurgie articulaire) dans les 8 semaines précédant la consultation de référence.
4. Tout ulcère infecté lors du dépistage
5. Sujets ayant une infection bactérienne grave au cours des 3 derniers mois, à moins qu'ils ne soient traités et résolus avec des antibiotiques, ou toute infection bactérienne chronique (par exemple, pyélonéphrite chronique, ostéomyélite ou bronchectasie)
6. Corticostéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
7. Hydroxychloroquine > 400 mg/jour, méthotrexate > 25 mg/semaine, D-pénicillamine > 1 000 mg/jour ou mycophénolate mofétil > 2 grammes/jour avant la ligne de base. ** Les sujets peuvent suivre une thérapie combinée d'hydroxychloroquine et de méthotrexate ou d'hydroxychloroquine et de mycophénolate mofétil et doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 1 mois avant la visite de référence.
8. Antécédents de traitement au cours des 3 mois précédant la consultation de référence avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) immunosuppresseurs puissants tels que la cyclosporine et l'azathioprine
9. Traitement par étanercept dans les ≤ 2 semaines suivant l'inclusion : infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab ou adalimumab dans les ≤ 8 semaines suivant l'inclusion ; et anakinra dans ≤ 1 semaine avant la visite de référence.
10. Corticostéroïdes intraveineux dans les 2 semaines précédant la visite de référence.
11. Traitement avec n'importe quel agent expérimental ≤ 4 semaines avant la ligne de base (ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue)
12. Autres produits biologiques expérimentaux ou commercialisés avec des propriétés immunomodulatrices dans les 3 mois précédant la ligne de base.
13. Traitement avec anti-CD20 6 mois avant la ligne de base et nombre de lymphocytes B < LLN
14. Tout traitement antérieur avec des thérapies de déplétion cellulaire autres que les anti-CD20 telles que CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19
15. Tout traitement antérieur par chlorambucil, greffe de moelle osseuse ou irradiation lymphoïde totale
16. Vacciné ou exposé à un vaccin vivant/atténué (autre que Zostavax®) ≤ 6 semaines avant la ligne de base ; ou devrait être vacciné ou avoir une exposition domestique à ces vaccins pendant le traitement ou pendant les 6 semaines suivant l'arrêt du médicament à l'étude. (**Voir inclusion supplémentaire pour l'obtention de Zostavax® avant d'entrer dans l'étude)
17. Maladie pulmonaire avec capacité vitale forcée (CVF) ≤ 50 % de la valeur prédite, ou capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO), (non corrigée pour l'hémoglobine) ≤ 40 % de la valeur prédite
18. Antécédents d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec PAP moyenne > 30 mmHg lors d'un cathétérisme cardiaque droit nécessitant une prostacycline sous-cutanée ou intraveineuse ou une double utilisation de thérapies orales contre l'HTAP

19. Sujets à risque de tuberculose (TB):

    A. Sont spécifiquement exclus de cette étude les participants ayant des antécédents de tuberculose active au cours des 3 dernières années, même s'ils ont été traités ; un antécédent de tuberculose active datant de plus de 3 ans, à moins qu'il existe des documents prouvant que le traitement antituberculeux antérieur était approprié en durée et en type ; preuves cliniques, radiographiques ou de laboratoire actuelles de tuberculose active ; (Les résultats de la tuberculose dans les 30 jours suivant le dépistage seront acceptés et ne seront pas répétés. B. Tuberculose latente au moment du dépistage ou dans les 30 jours suivant le dépistage, antécédents ou test cutané à la tuberculine (PPD) avec un dérivé protéique purifié (> 5 mm d'induration, quel que soit le vaccin Bacille Calmette Guérin [BCG] et/ou QuantiFERON Gold, un test thoracique négatif x -rayon, et aucun symptôme ou facteur de risque), sauf si un mois de prophylaxie a été complété avant l'inclusion

    • Un QuantiFERON® indéterminé, sauf s'il est suivi d'un PPD négatif ou d'un QuantiFERON® négatif ultérieur, ou d'une consultation et d'une autorisation par le service local des maladies infectieuses (ID), est requis.
20. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B au moment ou dans les 30 jours suivant le dépistage
21. Positif pour l'antigène de l'hépatite C au moment ou dans les 30 jours suivant le dépistage
22. Antécédents actuels ou récents de maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, métabolique, endocrinienne, pulmonaire, cardiaque ou neurologique cliniquement significative non contrôlée.
23. Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (tels que déterminés par les dossiers médicaux ou les rapports du patient).
24. Antécédents de diverticulite ou de maladie gastro-intestinale inférieure chronique ulcéreuse telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d'autres affections gastro-intestinales inférieures symptomatiques qui pourraient prédisposer un patient aux perforations.
25. Sujets féminins enceintes ou allaitantes ; et les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace comme indiqué dans le protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
26. Affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.
27. Antécédents de sclérodermie systémique (SSc) Crise rénale dans les 6 mois précédant le départ.

28. N'importe lequel des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

    • Hémoglobine <9 g/dL ou hématocrite <30 %
    • Nombre de globules blancs <3,0 x 109/L ;
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,2 x 109/L ;
    • Nombre de globules blancs <3,0 x 109/L ;
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,2 x 109/L ;
    • Numération plaquettaire < 100 x 109/L ;
    • Numération lymphocytaire absolue <0,75 x 109/L.
    • ALT ou AST> 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) de la normale lors du dépistage ou toute anomalie de laboratoire cliniquement significative non contrôlée qui affecterait l'interprétation des données de l'étude ou la participation du patient à l'étude
    • Bilirubine totale > limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage.
    • Débit de filtration glomérulaire estimé [DFG] <40 mL/min/1,73 m2
29. Utilisation antérieure de rituximab sans documentation du nombre de cellules b normalisé.
30. Antécédents de zona récurrent (plus d'un épisode) ou de zona disséminé (au moins un épisode) ou d'herpès simplex disséminé (au moins un épisode)
31. Antécédents de tout trouble lymphoprolifératif, tel que le trouble lymphoprolifératif lié au virus d'Epstein Barr (EBV), antécédents de lymphome, de leucémie ou de signes et symptômes évoquant une maladie lymphatique actuelle.
32. Antécédents de toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde ou du col de l'utérus correctement traité ou excisé in situ.
33. Traumatisme important ou intervention chirurgicale dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
34. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie, sauf en rémission complète depuis plus de 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude.