Evaluatie van tofacitinib bij vroege diffuse cutane systemische sclerose (dcSSc) (TOFA-SSc)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van systemische sclerose (SSc), zoals geclassificeerd volgens de American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism-classificatie van SSc uit 2013.
2. Diffuse cutane systemische sclerose (dcSSc) zoals gedefinieerd door LeRoy en Medsger uit 2001
3. Ziekteduur ≤ 60 maanden (gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste manifestatie van een niet-Raynaud-fenomeen)
4. Modified Rodnan Skin Score (mRSS)-eenheden ≥ 10 en ≤ 45 bij screening.
5. Akkoord om varicella-zoster-vaccinatie (Zostavax®) te ontvangen of voorafgaand aan de screening te zijn gevaccineerd.
6. Orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan ​​als de patiënt gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan en inclusief het basisbezoek een stabiel doseringsregime volgt.
7. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Reumatische aandoening anders dan dcSSc; het is acceptabel om patiënten met fibromyalgie, het syndroom van Sjögren en sclerodermie-geassocieerde myopathie op te nemen
2. Beperkte cutane SSc of sinus sclerodermie
3. Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 8 weken voorafgaand aan baseline.
4. Elke geïnfecteerde zweer bij screening
5. Proefpersonen met een ernstige bacteriële infectie in de afgelopen 3 maanden, tenzij behandeld en opgelost met antibiotica, of een chronische bacteriële infectie (bijv. chronische pyelonefritis, osteomyelitis of bronchiëctasie)
6. Orale corticosteroïden >10 mg/dag prednison of equivalent.
7. Hydroxychloroquine > 400 mg/dag, methotrexaat > 25 mg/week, D-Penicillamine > 1000 mg/dag of mycofenolaatmofetil > 2 gram/dag voorafgaand aan baseline. **Proefpersonen kunnen een combinatietherapie krijgen van hydroxychloroquine en methotrexaat of hydroxychloroquine en mycofenolaatmofetil en moeten een stabiele dosis hebben gehad gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan het baselinebezoek.
8. Voorgeschiedenis van behandeling in de 3 maanden voorafgaand aan baseline met biologische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's) krachtige immunosuppressiva zoals ciclosporine en azathioprine
9. Behandeling met etanercept binnen ≤ 2 weken na baseline: infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab of adalimumab binnen ≤ 8 weken na baseline; en anakinra binnen ≤ 1 week voorafgaand aan het basisbezoek.
10. Intraveneuze corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan het baselinebezoek.
11. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel ≤ 4 weken voorafgaand aan baseline (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is)
12. Andere biologische geneesmiddelen in onderzoek of op de markt gebracht met immunomodulerende eigenschappen binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline.
13. Behandeling met anti-CD20 6 maanden voorafgaand aan baseline en aantal B-cellen <LLN
14. Elke eerdere behandeling met andere celafbrekende therapieën dan anti-CD20 zoals CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19
15. Elke eerdere behandeling met chloorambucil, beenmergtransplantatie of totale lymfoïde bestraling
16. Gevaccineerd of blootgesteld aan een levend/verzwakt vaccin (anders dan Zostavax®) ≤ 6 weken voorafgaand aan baseline; of naar verwachting zal worden gevaccineerd of in het huishouden aan deze vaccins zal worden blootgesteld tijdens de behandeling of gedurende de 6 weken na stopzetting van de studiemedicatie. (**Zie aanvullende opname voor het verkrijgen van Zostavax® voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
17. Longziekte met geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≤ 50% van voorspeld, of diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO), (niet gecorrigeerd voor hemoglobine) ≤ 40% van voorspeld
18. Voorgeschiedenis van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) met gemiddelde PAP> 30 mmHg bij katheterisatie van het rechterhart waarvoor subcutane of intraveneuze prostacycline of dubbel gebruik van orale PAH-therapieën nodig was

19. Proefpersonen die risico lopen op tuberculose (tbc):

    A. Specifiek uitgesloten van dit onderzoek zijn deelnemers met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose in de afgelopen 3 jaar, zelfs als deze is behandeld; een geschiedenis van actieve tuberculose langer dan 3 jaar geleden, tenzij er documentatie is dat de eerdere anti-tbc-behandeling geschikt was qua duur en type; huidig ​​klinisch, radiografisch of laboratoriumbewijs van actieve tuberculose; (Tbc-resultaten binnen 30 dagen na screening worden geaccepteerd en worden niet herhaald. B. Latente tbc op of binnen 30 dagen na screening, voorgeschiedenis van of huidige positieve gezuiverde eiwitderivaat tuberculinehuidtest (PPD) (>5 mm verharding, ongeacht Bacille Calmette Guerin [BCG]-vaccin en/of QuantiFERON Gold, een negatieve thorax x -straal, en geen symptomen of risicofactoren), tenzij één maand profylaxe is voltooid voorafgaand aan opname

    • Een onbepaalde QuantiFERON® tenzij gevolgd door een daaropvolgende negatieve PPD of negatieve QuantiFERON® of een consultatie met en goedkeuring door de lokale afdeling infectieziekten (ID) is vereist.
20. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen op of binnen 30 dagen na screening
21. Positief voor hepatitis C-antigeen op of binnen 30 dagen na screening
22. Huidige of recente geschiedenis van ongecontroleerde klinisch significante nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, metabolische, endocriene, long-, hart- of neurologische aandoeningen.
23. Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), (zoals bepaald door medische dossiers of door de patiënt gerapporteerd).
24. Voorgeschiedenis van diverticulitis of chronische, ulceratieve aandoeningen van het onderste deel van het maagdarmkanaal (GI), zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of andere symptomatische aandoeningen van het onderste deel van het maagdarmkanaal die een patiënt vatbaar kunnen maken voor perforaties.
25. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke proefpersonen; en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken zoals beschreven in het protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
26. Ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico in verband met deelname aan de studie kan verhogen en naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
27. Geschiedenis van systemische sclerose (SSc) Niercrisis binnen de 6 maanden voorafgaand aan baseline.

28. Een van de volgende laboratoriumresultaten bij screening:

    • Hemoglobine <9 g/dL of hematocriet <30%
    • Aantal witte bloedcellen <3,0 x 109/L;
    • Absoluut aantal neutrofielen <1,2 x 109/L;
    • Aantal witte bloedcellen <3,0 x 109/L;
    • Absoluut aantal neutrofielen <1,2 x 109/L;
    • Aantal bloedplaatjes <100 x 109/L;
    • Absoluut aantal lymfocyten <0,75 x 109/L.
    • ALAT of ASAT > 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) van normaal bij screening of elke ongecontroleerde klinisch significante laboratoriumafwijking die de interpretatie van onderzoeksgegevens of de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou kunnen beïnvloeden
    • Totaal bilirubine > bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <40 ml/min/1,73 m2
29. Eerder gebruik van rituximab zonder documentatie van genormaliseerde aantallen b-cellen.
30. Geschiedenis van recidiverende (meer dan één episode) herpes zoster of gedissemineerde (minstens één episode) herpes zoster, of gedissemineerde (minstens één episode) herpes simplex
31. Voorgeschiedenis van een lymfoproliferatieve aandoening, zoals aan Epstein Barr Virus (EBV) gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening, voorgeschiedenis van lymfoom, leukemie of tekenen en symptomen die wijzen op een huidige lymfatische aandoening.
32. Geschiedenis van elke maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde of weggesneden basaalcel- of plaveiselcelkanker of baarmoederhalskanker in situ.
33. Significant trauma of chirurgische ingreep binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
34. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik, tenzij in volledige remissie gedurende meer dan 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.