Evaluación de tofacitinib en la esclerosis sistémica cutánea difusa temprana (dcSSc) (TOFA-SSc)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de esclerosis sistémica (SSc), según la clasificación de SSc del American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism de 2013.
2. Esclerosis sistémica cutánea difusa (dcSSc) según la definición de 2001 LeRoy y Medsger
3. Duración de la enfermedad ≤ 60 meses (definida como el tiempo desde la primera manifestación del fenómeno no Raynaud)
4. Unidades de puntuación de la piel de Rodnan modificada (mRSS) ≥ 10 y ≤ 45 en la selección.
5. Acuerdo para recibir la vacuna contra la varicela-zóster (Zostavax®) o haber recibido la vacunación antes de la selección.
6. Los corticosteroides orales (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) están permitidos si el paciente está en un régimen de dosis estable durante ≥ 2 semanas antes de la visita inicial incluida.
7. Capacidad para dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. enfermedad reumática distinta de dcSSc; es aceptable incluir pacientes con fibromialgia, síndrome de Sjogren y miopatía asociada a esclerodermia
2. SSc cutánea limitada o esclerodermia sinusoidal
3. Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas anteriores al inicio.
4. Cualquier úlcera infectada en la selección
5. Sujetos con cualquier infección bacteriana grave en los últimos 3 meses, a menos que se trate y resuelva con antibióticos, o cualquier infección bacteriana crónica (p. ej., pielonefritis crónica, osteomielitis o bronquiectasias)
6. Corticoides orales >10 mg/día de prednisona o equivalente.
7. Hidroxicloroquina >400 mg/día, metotrexato >25 mg/semana, D-penicilamina >1000 mg/día o micofenolato mofetilo >2 gramos/día antes del inicio. **Los sujetos pueden recibir una terapia combinada de hidroxicloroquina y metotrexato o hidroxicloroquina y micofenolato de mofetilo y deben haber recibido una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la visita inicial.
8. Historia previa de tratamiento en los 3 meses previos al inicio con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FARME) inmunosupresores potentes como la ciclosporina y la azatioprina
9. Tratamiento con etanercept dentro de ≤ 2 semanas del inicio: infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab o adalimumab dentro de ≤ 8 semanas del inicio; y anakinra dentro de ≤ 1 semana antes de la visita inicial.
10. Corticosteroides intravenosos en las 2 semanas anteriores a la visita inicial.
11. Tratamiento con cualquier agente en investigación ≤ 4 semanas antes del inicio (o 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más largo)
12. Otros productos biológicos en investigación o comercializados con propiedades inmunomoduladoras en los 3 meses anteriores al inicio.
13. Tratamiento con anti-CD20 6 meses antes del inicio y recuento de células B <LLN
14. Cualquier tratamiento previo con terapias de depleción celular que no sean anti-CD20 como CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19
15. Cualquier tratamiento previo con clorambucilo, trasplante de médula ósea o irradiación linfoide total
16. Vacunado o expuesto a una vacuna viva/atenuada (que no sea Zostavax®) ≤ 6 semanas antes de la línea de base; o se espera que se vacune o tenga exposición en el hogar a estas vacunas durante el tratamiento o durante las 6 semanas posteriores a la interrupción de la medicación del estudio. (**Ver inclusión adicional para obtener Zostavax® antes de ingresar al estudio)
17. Enfermedad pulmonar con capacidad vital forzada (FVC) ≤ 50 % de lo previsto, o capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO), (sin corregir por hemoglobina) ≤ 40 % de lo previsto
18. Antecedentes de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con PAP media > 30 mmHg en cateterismo cardíaco derecho que requiera prostaciclina subcutánea o intravenosa o uso dual de terapias orales para HAP

19. Sujetos en riesgo de tuberculosis (TB):

    A. Específicamente excluidos de este estudio serán los participantes con antecedentes de TB activa en los últimos 3 años, incluso si fue tratada; un historial de TB activa hace más de 3 años, a menos que haya documentación de que el tratamiento anti-TB previo fue apropiado en duración y tipo; evidencia actual clínica, radiográfica o de laboratorio de TB activa; (Se aceptarán los resultados de TB dentro de los 30 días posteriores a la evaluación y no se repetirán. B. Tuberculosis latente en o dentro de los 30 días previos a la selección, antecedentes o resultado positivo actual de la prueba cutánea de la tuberculina con derivado de proteína purificada (PPD) (induración >5 mm, independientemente de la vacuna Bacille Calmette Guerin [BCG] y/o QuantiFERON Gold, un tórax negativo x -ray, y sin síntomas o factores de riesgo), a menos que se haya completado un mes de profilaxis antes de la inclusión

    • Se requiere un QuantiFERON® indeterminado a menos que sea seguido por un PPD negativo posterior o un QuantiFERON® negativo o una consulta y autorización del departamento local de enfermedades infecciosas (ID).
20. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B en o dentro de los 30 días posteriores a la detección
21. Positivo para el antígeno de la hepatitis C en o dentro de los 30 días posteriores a la detección
22. Antecedentes actuales o recientes de enfermedad renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, metabólica, endocrina, pulmonar, cardíaca o neurológica clínicamente significativa no controlada.
23. Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), (según lo determinado por registros médicos o informado por el paciente).
24. Antecedentes de diverticulitis o enfermedad gastrointestinal inferior (GI) ulcerativa crónica, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras afecciones GI inferiores sintomáticas que podrían predisponer a un paciente a las perforaciones.
25. Sujetos femeninos embarazadas o lactantes; y sujetos femeninos en edad fértil que no deseen o no puedan usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en el protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
26. Afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
27. Antecedentes de esclerosis sistémica (SSc) Crisis renal en los 6 meses anteriores al inicio.

28. Cualquiera de los siguientes resultados de laboratorio en la selección:

    • Hemoglobina <9 g/dL o Hematocrito <30%
    • Recuento de glóbulos blancos <3,0 x 109/L;
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,2 x 109/L;
    • Recuento de glóbulos blancos <3,0 x 109/L;
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,2 x 109/L;
    • Recuento de plaquetas <100 x 109/L;
    • Recuento absoluto de linfocitos <0,75 x 109/L.
    • ALT o AST > 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) de lo normal en la selección o cualquier anomalía de laboratorio clínicamente significativa no controlada que afectaría la interpretación de los datos del estudio o la participación del paciente en el estudio
    • Bilirrubina total > límite superior de lo normal (LSN) en la selección.
    • Tasa de filtración glomerular estimada [TFG] <40 ml/min/1,73 m2
29. Uso previo de rituximab sin documentación de recuentos de células b normalizados.
30. Antecedentes de herpes zoster recurrente (más de un episodio) o herpes zoster diseminado (al menos un episodio), o herpes simple diseminado (al menos un episodio)
31. Antecedentes de cualquier trastorno linfoproliferativo, como el trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein Barr (EBV), antecedentes de linfoma, leucemia o signos y síntomas que sugieran una enfermedad linfática actual.
32. Antecedentes de cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de células basales o de células escamosas o de cuello uterino in situ adecuadamente tratado o extirpado.
33. Traumatismo significativo o procedimiento quirúrgico en el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
34. Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias, a menos que haya estado en remisión completa durante más de 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.