Могамулизумаб и пембролизумаб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому; все подтипы диффузной В-крупноклеточной лимфомы подходят, включая В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности и диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), которая трансформировалась из предшествующей индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с классификационными критериями Лугано 2014 г., которое определяется как минимум одно узловое поражение размером > 1,5 см в наибольшем диаметре или как минимум одно экстранодальное поражение размером > 1,0 см в наибольшем диаметре.
• Для фазы 2: пациенты, получившие не менее 2 предшествующих линий терапии и ранее получившие, отказавшиеся или признанные непригодными для трансплантации аутологичных стволовых клеток.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (если нейтропения связана с поражением костного мозга лимфомой, абсолютное количество нейтрофилов должно быть >= 1000/мкл)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (если тромбоцитопения связана с поражением костного мозга лимфомой, количество тромбоцитов должно быть >= 50 000/мкл)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (если анемия связана с поражением костного мозга лимфомой, гемоглобин должен быть >= 8 г/дл)
• Общий билирубин = < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) или < 3 х ВГН для непрямого билирубина у пациентов с болезнью Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина, если креатинин > 1,5 x ULN, то клиренс креатинина >= 40 мл/мин/1,73 m ^ 2, рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Воздействие MK-3475 (пембролизумаб) в сочетании с KW-0761 (могамулизумаб) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также через 6 месяцев после завершения MK-3475. (пембролизумаб) в сочетании с введением KW-0761 (могамулизумаб); если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения MK-3475 (пембролизумаб) в сочетании с введением KW-0761 (могамулизумаб).
• Представить адекватный архивный образец ткани (25+ неокрашенных предметных стекол или 2 блока ткани) из биопсии, выполненной после прогрессирования заболевания на фоне последней терапии, ИЛИ субъект готов пройти новую центральную или эксцизионную биопсию, чтобы получить пригодный для оценки образец опухолевой ткани для иммуногистохимической оценки и секвенирования за потери B2M; повторные образцы могут потребоваться, если адекватная ткань не предоставлена, однако пациенты могут по-прежнему рассматриваться для включения в исследование в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем (PI).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Субъектам с предшествующей историей легочной токсичности, вызванной химиотерапией или облучением, требуется подтверждение диффузной способности легких для монооксида углерода (DLCO) более 60% (с поправкой на гемоглобин) с помощью теста функции легких до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее проходили системную противораковую терапию в течение 3 недель после регистрации или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за ранее введенных агентов.

  • Примечание. Пациенты считаются включенными в исследование после регистрации протокола, а не после подписания согласия.
• Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациент получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения; использование физиологических доз кортикостероидов (например, преднизолон =< 20 мг/день) может быть одобрен после консультации с ИП исследования; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Пациенты с активным поражением головного мозга или мозговых оболочек лимфомой должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MK-3475 (пембролизумаб) или KW-0761 (могамулизумаб)
• Субъект с активным аутоиммунным заболеванием; субъекты с витилиго, экземой, алопецией, сахарным диабетом I типа, псориазом, не требующим системного лечения, или эндокринной недостаточностью (например, гипотиреозом), управляемые заместительной гормональной терапией, включая физиологическую заместительную терапию кортикостероидами.
• Имеет в анамнезе или в настоящее время активный (неинфекционный) пневмонит, требующий назначения стероидов, если в анамнезе не было пневмонита, индуцированного химиотерапией или лучевой терапией, отвечающего критериям приемлемости.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Получал предшествующую терапию антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или контрольную точку) пути)
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток (SCT)
• Пациенты, которые планируют получить аллогенную трансплантацию стволовых клеток в ближайшем будущем, поскольку предварительные отчеты предполагают дополнительную токсичность у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток после получения могамулизумаба.
• Аутологичная SCT = < 90 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение исследования требования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MK-3475 (пембролизумаб) является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-3475 (пембролизумаб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-3475 (пембролизумаб); эти потенциальные риски могут также относиться к KW-0761 (могамулизумаб)
• MK-3475 (пембролизумаб) и KW-0761 (могамулизумаб) могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод внутриутробно; кроме того, неизвестно, оказывают ли MK-3475 (пембролизумаб) или KW-0761 (могамулизумаб) временное неблагоприятное воздействие на состав спермы; пациенты исключаются из этого исследования, если они беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия, или являются отцами детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы пробного лечения.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются, если у них определяется определяемая вирусная нагрузка, они не получают стабильной антиретровирусной терапии, имеют сниженное количество Т-лимфоцитов CD4+ (< 500) или нуждаются в профилактическом назначении антибиотиков для предотвращения оппортунистических инфекций.

• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции

  • Примечание. Тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ)
• Пациенты со значительным сердечным заболеванием (например, застойная сердечная недостаточность класса III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], нестабильная стенокардия, недавний инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев и т. д.)