Mogamulizumab y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma difuso de células B grandes confirmado histológicamente; todos los subtipos de linfoma difuso de células B grandes son elegibles, incluido el linfoma difuso de células B de alto grado y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) que se transformó de un linfoma no Hodgkin de células B indolente anterior
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de clasificación de Lugano de 2014, que se define como al menos una lesión ganglionar que mide > 1,5 cm en su diámetro máximo o al menos una lesión extraganglionar que mide > 1,0 cm en su diámetro máximo
• Para la fase 2: pacientes que recibieron al menos 2 líneas de terapia previas y deben haber recibido, rechazado o considerado no elegible previamente para el trasplante autólogo de células madre
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (si la neutropenia está relacionada con la afectación de la médula ósea por linfoma, el recuento absoluto de neutrófilos debe ser >= 1000/mcL)
• Plaquetas >= 75 000/mcL (si la trombocitopenia está relacionada con compromiso de la médula ósea con linfoma, el recuento de plaquetas debe ser >= 50 000/mcL)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (si la anemia está relacionada con compromiso de la médula ósea con linfoma, la hemoglobina debe ser >= 8 g/dL)
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior normal institucional (ULN) o < 3 x el ULN para la bilirrubina indirecta en pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina medido o calculado si creatinina > 1,5 x LSN, entonces aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2 calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Se desconocen los efectos de MK-3475 (pembrolizumab) en combinación con KW-0761 (mogamulizumab) en el feto humano en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y 6 meses después de completar MK-3475 (pembrolizumab) en combinación con la administración de KW-0761 (mogamulizumab); si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de MK-3475 (pembrolizumab) en combinación con KW-0761 (mogamulizumab)
• Envíe una muestra de tejido de archivo adecuada (más de 25 portaobjetos sin teñir o 2 bloques de tejido) de una biopsia realizada después de la progresión de la enfermedad en la terapia más reciente O el sujeto está dispuesto a someterse a una nueva biopsia central o por escisión para obtener una muestra de tejido tumoral evaluable para la evaluación inmunohistoquímica y la secuenciación por pérdida B2M; Es posible que se requiera repetir las muestras si no se proporciona el tejido adecuado; sin embargo, los pacientes aún pueden ser considerados para la inscripción caso por caso luego de consultar con el investigador principal (PI)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los sujetos con antecedentes de toxicidad pulmonar inducida por quimioterapia o radiación requieren confirmación de la capacidad difusa del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) superior al 60 % (ajustado para la hemoglobina) mediante una prueba de función pulmonar antes de la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido una terapia anticancerígena sistémica previa dentro de las 3 semanas posteriores al registro o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados previamente

  • Nota: los pacientes se consideran inscritos en el estudio después del registro del protocolo y no después de firmar el consentimiento.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación concurrente
• El paciente está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (p. prednisona =< 20 mg/d) puede aprobarse después de consultar con el IP del estudio; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Los pacientes con afectación cerebral o meníngea activa por linfoma deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 (pembrolizumab) o KW-0761 (mogamulizumab)
• Sujeto con enfermedad autoinmune activa; Los sujetos con vitíligo, eczema, alopecia, diabetes mellitus tipo I, psoriasis que no requieren tratamiento sistémico o deficiencias endocrinas (como hipotiroidismo) manejadas con hormonas de reemplazo, incluida la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos son elegibles
• Tiene antecedentes o neumonitis actualmente activa (no infecciosa) que requirió esteroides, a menos que tenga antecedentes de neumonitis inducida por quimioterapia o radioterapia que cumpla con los criterios de elegibilidad.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o al punto de control). caminos)
• Trasplante alogénico previo de células madre (SCT)
• Pacientes que planean recibir SCT alogénico en un futuro cercano, ya que los informes preliminares sugieren una toxicidad adicional en pacientes que se someten a un trasplante alogénico de células madre después de haber recibido mogamulizumab
• SCT autólogo = < 90 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-3475 (pembrolizumab) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-3475 (pembrolizumab), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-3475 (pembrolizumab); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a KW-0761 (mogamulizumab)
• MK-3475 (pembrolizumab) y KW-0761 (mogamulizumab) pueden tener efectos adversos en el feto en el útero; además, no se sabe si MK-3475 (pembrolizumab) o KW-0761 (mogamulizumab) tiene efectos adversos transitorios sobre la composición del esperma; los pacientes quedan excluidos de este estudio si están embarazadas o amamantando o si esperan concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos si tienen una carga viral detectable, no están en un régimen antirretroviral estable, tienen un recuento de células T CD4+ disminuido (< 500) o requieren antibióticos profilácticos para la prevención de infecciones oportunistas.

• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC)

  • Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB)
• Pacientes con enfermedad cardíaca significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association [NYHA], angina inestable, infarto de miocardio reciente en los últimos 6 meses, etc.)