Mogamulizumab e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma diffuso a grandi cellule B confermato istologicamente; sono ammissibili tutti i sottotipi di linfoma diffuso a grandi cellule B, compreso il linfoma a cellule B di alto grado e il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che si è trasformato da un precedente linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di classificazione di Lugano 2014, definita come almeno una lesione linfonodale che misura > 1,5 cm di diametro massimo o almeno una lesione extranodale che misura > 1,0 cm di diametro massimo
• Per la fase 2: i pazienti hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia e devono aver precedentemente ricevuto, rifiutato o ritenuto non idoneo al trapianto di cellule staminali autologhe
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (se la neutropenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo con linfoma, la conta assoluta dei neutrofili deve essere >= 1.000/mcL)
• Piastrine >= 75.000/mcL (se la trombocitopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo con linfoma, la conta piastrinica deve essere >= 50.000/mcL)
• Emoglobina >= 9 g/dL (se l'anemia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo con linfoma, l'emoglobina deve essere >= 8 g/dL)
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o < 3 x l'ULN per la bilirubina indiretta nei pazienti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata se creatinina > 1,5 x ULN quindi clearance della creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 come calcolato dall'equazione di Cockcroft e Gault
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Gli effetti di MK-3475 (pembrolizumab) in combinazione con KW-0761 (mogamulizumab) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento di MK-3475 (pembrolizumab) in combinazione con la somministrazione di KW-0761 (mogamulizumab); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di MK-3475 (pembrolizumab) in combinazione con KW-0761 (mogamulizumab)
• Inviare un campione di tessuto d'archivio adeguato (oltre 25 vetrini non colorati o 2 blocchi di tessuto) da una biopsia eseguita dopo la progressione della malattia durante la terapia più recente OPPURE il soggetto è disposto a sottoporsi a una nuova biopsia del nucleo o escissionale per ottenere un campione di tessuto tumorale valutabile per la valutazione immunoistochimica e il sequenziamento per perdita B2M; campioni ripetuti possono essere richiesti se non viene fornito tessuto adeguato, tuttavia, i pazienti possono ancora essere presi in considerazione per l'arruolamento caso per caso previa consultazione con il ricercatore principale (PI)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Soggetti con precedente storia di tossicità polmonare indotta da chemioterapia o da radiazioni richiedono la conferma della capacità diffusa del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) superiore al 60% (aggiustato per l'emoglobina) mediante un test di funzionalità polmonare prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane dalla registrazione o che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati in precedenza

  • Nota: i pazienti sono considerati arruolati nello studio dopo la registrazione del protocollo e non dopo aver firmato il consenso
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali concomitanti
• - Il paziente sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (ad es. prednisone =< 20 mg/d) può essere approvato previa consultazione con il PI dello studio; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• I pazienti con coinvolgimento cerebrale o meningeo attivo da linfoma dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 (pembrolizumab) o KW-0761 (mogamulizumab)
• Soggetto con malattia autoimmune attiva; sono ammissibili soggetti con vitiligine, eczema, alopecia, diabete mellito di tipo I, psoriasi che non richiedono trattamento sistemico o carenze endocrine (come l'ipotiroidismo) gestite con ormoni sostitutivi, inclusa la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi
• Ha una storia o una polmonite attualmente attiva (non infettiva) che ha richiesto steroidi a meno che una precedente storia di polmonite indotta da chemioterapia o radioterapia non soddisfi i criteri di ammissibilità
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi)
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT)
• Pazienti che stanno pianificando di ricevere SCT allogenico nel prossimo futuro poiché i rapporti preliminari suggeriscono una maggiore tossicità nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche dopo aver ricevuto mogamulizumab
• SCT autologo =< 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MK-3475 (pembrolizumab) è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-3475 (pembrolizumab), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475 (pembrolizumab); questi potenziali rischi possono valere anche per KW-0761 (mogamulizumab)
• MK-3475 (pembrolizumab) e KW-0761 (mogamulizumab) possono avere effetti avversi su un feto in utero; inoltre, non è noto se MK-3475 (pembrolizumab) o KW-0761 (mogamulizumab) abbia effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma; i pazienti sono esclusi da questo studio se in stato di gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi se hanno una carica virale rilevabile, non seguono un regime antiretrovirale stabile, hanno una conta di linfociti T CD4+ ridotta (< 500) o richiedono una profilassi antibiotica per la prevenzione di infezioni opportunistiche

• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico [RNA] HCV [qualitativo] rilevato) infezione

  • Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TBC)
• Pazienti con malattia cardiaca significativa (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association [NYHA], angina instabile, infarto miocardico recente negli ultimi 6 mesi, ecc.)