Mogamulizumabe e Pembrolizumabe no Tratamento de Pacientes com Linfoma Difuso de Células B Grandes Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma difuso de grandes células B confirmado histologicamente; todos os subtipos de linfoma difuso de grandes células B são elegíveis, incluindo linfoma de células B de alto grau e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) que se transformou de um linfoma não Hodgkin indolente de células B anterior
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Classificação de Lugano de 2014, definidos como pelo menos uma lesão nodal medindo > 1,5 cm no maior diâmetro ou pelo menos uma lesão extranodal medindo > 1,0 cm no maior diâmetro
• Para a fase 2: pacientes que receberam pelo menos 2 linhas anteriores de terapia e devem ter recebido, recusado ou sido considerados inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (se a neutropenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea com linfoma, a contagem absoluta de neutrófilos deve ser >= 1.000/mcL)
• Plaquetas >= 75.000/mcL (se a trombocitopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea com linfoma, a contagem de plaquetas deve ser >= 50.000/mcL)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se a anemia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea com linfoma, a hemoglobina deve ser >= 8 g/dL)
• Bilirrubina total = < 1,5 x o limite superior normal institucional (LSN) ou < 3 x o LSN para bilirrubina indireta em pacientes com doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina medida ou calculada se creatinina > 1,5 x LSN então depuração de creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 calculado pela equação de Cockcroft e Gault
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Os efeitos de MK-3475 (pembrolizumab) em combinação com KW-0761 (mogamulizumab) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão do MK-3475 (pembrolizumab) em combinação com a administração de KW-0761 (mogamulizumab); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de MK-3475 (pembrolizumabe) em combinação com KW-0761 (mogamulizumabe)
• Envie uma amostra de tecido de arquivo adequada (mais de 25 lâminas não coradas ou 2 blocos de tecido) de uma biópsia realizada após a progressão da doença na terapia mais recente OU o indivíduo está disposto a se submeter a um novo núcleo ou biópsia excisional para obter uma amostra de tecido tumoral avaliável para avaliação imuno-histoquímica e sequenciamento para perda B2M; amostras repetidas podem ser necessárias se o tecido adequado não for fornecido, no entanto, os pacientes ainda podem ser considerados para inclusão caso a caso após consulta com o investigador principal (PI)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Indivíduos com história prévia de toxicidade pulmonar induzida por quimioterapia ou radiação requerem confirmação da capacidade difusa do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) acima de 60% (ajustado para hemoglobina) por um teste de função pulmonar antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram terapia anticancerígena sistêmica anterior dentro de 3 semanas após o registro ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente

  • Nota: Os pacientes são considerados incluídos no estudo após o registro do protocolo e não após a assinatura do consentimento
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental concomitante
• O paciente está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; o uso de doses fisiológicas de corticosteróides (ex. prednisona =< 20 mg/d) pode ser aprovado após consulta com o PI do estudo; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Os pacientes com envolvimento cerebral ou meníngeo ativo por linfoma devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-3475 (pembrolizumab) ou KW-0761 (mogamulizumab)
• Indivíduo com doença autoimune ativa; indivíduos com vitiligo, eczema, alopecia, diabetes mellitus tipo I, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou deficiências endócrinas (como hipotireoidismo) tratadas com hormônios de reposição, incluindo terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos são elegíveis
• Tem um histórico ou pneumonite atualmente ativa (não infecciosa) que exigiu esteróides, a menos que um histórico anterior de pneumonia induzida por quimioterapia ou radioterapia atenda aos critérios de elegibilidade
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou ponto de verificação de células T caminhos)
• Transplante alogênico prévio de células-tronco (SCT)
• Pacientes que planejam receber SCT alogênico em um futuro próximo, pois relatórios preliminares sugerem toxicidade adicional em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco após receberem mogamulizumabe
• SCT autólogo = < 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o MK-3475 (pembrolizumabe) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-3475 (pembrolizumabe), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-3475 (pembrolizumabe); esses riscos potenciais também podem se aplicar a KW-0761 (mogamulizumabe)
• MK-3475 (pembrolizumab) e KW-0761 (mogamulizumab) podem ter efeitos adversos em um feto no útero; além disso, não se sabe se MK-3475 (pembrolizumab) ou KW-0761 (mogamulizumab) tem efeitos adversos transitórios na composição do esperma; os pacientes são excluídos deste estudo se estiverem grávidas ou amamentando ou esperando conceber ou tiverem filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos se tiverem uma carga viral detectável, não estiverem em regime antirretroviral estável, tiverem uma contagem de células T CD4+ diminuída (< 500) ou necessitarem de antibióticos profiláticos para a prevenção de infecções oportunistas

• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado) infecção

  • Nota: Nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB)
• Pacientes com doença cardíaca significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association [NYHA], angina instável, infarto do miocárdio recente nos últimos 6 meses, etc.)