Mogamulizumab a pembrolizumab v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený difuzní velkobuněčný B lymfom; vhodné jsou všechny podtypy difúzního velkobuněčného B-lymfomu, včetně B-buněčného lymfomu vysokého stupně a difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), který se transformoval z předchozího indolentního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle Luganských klasifikačních kritérií pro rok 2014, které je definováno jako alespoň jedna léze uzlu o rozměru > 1,5 cm v největším průměru nebo alespoň jedna extranodální léze o rozměru > 1,0 cm v největším průměru
• Pro fázi 2: pacienti, kteří podstoupili alespoň 2 předchozí léčebné linie a museli již dříve podstoupit, odmítnout nebo být považováni za nezpůsobilé pro autologní transplantaci kmenových buněk
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (pokud neutropenie souvisí s postižením kostní dřeně lymfomem, absolutní počet neutrofilů musí být >= 1 000/mcL)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mcL (pokud trombocytopenie souvisí s postižením kostní dřeně lymfomem, počet krevních destiček musí být >= 50 000/mcL)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (pokud anémie souvisí s postižením kostní dřeně lymfomem, musí být hemoglobin >= 8 g/dl)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo < 3 x ULN pro nepřímý bilirubin u pacientů s Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu, pokud kreatinin > 1,5 x ULN, pak clearance kreatininu >= 40 ml/min/1,73 m^2 podle výpočtu Cockcroftovy a Gaultovy rovnice
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Účinky MK-3475 (pembrolizumab) v kombinaci s KW-0761 (mogamulizumab) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení MK-3475 (pembrolizumab) v kombinaci s podáváním KW-0761 (mogamulizumab); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání MK-3475 (pembrolizumab) v kombinaci s podáváním KW-0761 (mogamulizumab)
• Předložte adekvátní archivní vzorek tkáně (25+ nebarvená sklíčka nebo 2 tkáňové bloky) z biopsie provedené po progresi onemocnění při poslední terapii NEBO je subjekt ochoten podstoupit novou základní nebo excizní biopsii, aby získal hodnotitelný vzorek nádorové tkáně pro imunohistochemické posouzení a sekvenování za ztrátu B2M; Pokud není poskytnuta dostatečná tkáň, mohou být vyžadovány opakované odběry, nicméně po konzultaci s hlavním zkoušejícím (PI) lze případ od případu zvážit zařazení pacientů.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Subjekty s předchozí anamnézou plicní toxicity vyvolané chemoterapií nebo zářením vyžadují potvrzení difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) nad 60 % (upraveno na hemoglobin) testem funkce plic před zařazením do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu do 3 týdnů od registrace, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených dříve podávanými látkami

  • Poznámka: Pacienti jsou považováni za zařazení do studie po registraci protokolu, nikoli po podepsání souhlasu
• Pacienti, kteří současně dostávají jiné hodnocené látky
• Pacient dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; užívání fyziologických dávek kortikosteroidů (např. prednison =< 20 mg/d) může být schválen po konzultaci s PI studie; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku
• Pacienti s aktivním mozkovým nebo meningeálním postižením lymfomem by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475 (pembrolizumab) nebo KW-0761 (mogamulizumab)
• Subjekt s aktivním autoimunitním onemocněním; vhodní jsou jedinci s vitiligem, ekzémem, alopecií, diabetes mellitus typu I, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo endokrinní deficiencí (jako je hypotyreóza) léčenou substitučními hormony, včetně fyziologické substituční terapie kortikosteroidy
• Má v anamnéze nebo aktuálně aktivní (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, pokud předchozí anamnéza pneumonitidy vyvolané chemoterapií nebo radioterapií nesplňovala kritéria způsobilosti
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• podstoupil předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty)
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (SCT)
• Pacienti, kteří plánují v blízké budoucnosti podstoupit alogenní SCT, protože předběžné zprávy naznačují další toxicitu u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kmenových buněk po podání mogamulizumabu
• Autologní SCT = < 90 dní před první dávkou studovaného léku
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-3475 (pembrolizumab) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-3475 (pembrolizumab), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475 (pembrolizumab); tato potenciální rizika se mohou týkat také KW-0761 (mogamulizumab)
• MK-3475 (pembrolizumab) a KW-0761 (mogamulizumab) mohou mít nežádoucí účinky na plod in utero; dále není známo, zda MK-3475 (pembrolizumab) nebo KW-0761 (mogamulizumab) má přechodné nepříznivé účinky na složení spermií; pacientky jsou z této studie vyloučeny, pokud jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 180 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) jsou vyloučeni, pokud mají detekovatelnou virovou zátěž, nejsou na stabilním antiretrovirovém režimu, mají snížený počet CD4+ T-buněk (< 500) nebo potřebují profylaktická antibiotika k prevenci oportunních infekcí

• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB)
• Pacienti s významným srdečním onemocněním (např. městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association [NYHA], nestabilní angina pectoris, nedávný infarkt myokardu během posledních 6 měsíců atd.)