Mogamulizumab 和 Pembrolizumab 治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的弥漫性大B细胞淋巴瘤；所有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型均符合条件，包括高级别 B 细胞淋巴瘤和从既往惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转变而来的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
• 根据 2014 年卢加诺分类标准，患者必须患有可测量的疾病，该标准被定义为至少一个最大直径 > 1.5 cm 的结节病灶或至少一个最大直径 > 1.0 cm 的结外病灶
• 对于第 2 阶段：患者且之前至少接受过 2 线治疗，并且之前必须接受过、拒绝过或被认为不符合自体干细胞移植的资格
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（如果中性粒细胞减少与淋巴瘤的骨髓受累有关，则中性粒细胞绝对计数必须 >= 1,000/mcL）
• 血小板 >= 75,000/mcL（如果血小板减少与淋巴瘤的骨髓受累有关，则血小板计数必须 >= 50,000/mcL）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（如果贫血与淋巴瘤累及骨髓有关，则血红蛋白必须 >= 8 g/dL）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 < 3 x 吉尔伯特病患者间接胆红素的 ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限或测量或计算的肌酐清除率 如果肌酐 > 1.5 x ULN 则肌酐清除率 >= 40 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft 和 Gault 方程计算
• 预期寿命大于3个月
• MK-3475 (pembrolizumab) 联合 KW-0761 (mogamulizumab) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间以及完成 MK-3475 后 6 个月使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） (pembrolizumab) 联合 KW-0761 (mogamulizumab) 给药；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 MK-3475（pembrolizumab）联合 KW-0761（mogamulizumab）给药后 6 个月采取充分的避孕措施
• 提交足够的存档组织标本（25+ 未染色载玻片或 2 个组织块），这些标本来自最近治疗中疾病进展后进行的活检，或者受试者愿意接受新的核心或切除活检以获得可评估的肿瘤组织样本，用于免疫组织化学评估和测序对于 B2M 损失；如果没有提供足够的组织，可能需要重复样本，但是，在与主要研究者 (PI) 协商后，仍可根据具体情况考虑患者入组
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 既往有化疗引起或放疗引起的肺毒性病史的受试者需要在研究登记前通过肺功能测试确认肺一氧化碳弥散容量 (DLCO) 超过 60%（根据血红蛋白调整）

排除标准：

• 注册后 3 周内曾接受过全身抗癌治疗的患者，或因先前使用药物而未从不良事件中恢复的患者

  • 注意：患者在协议注册后而不是在签署同意书后才被视为参加研究
• 正在接受任何其他同步研究药物的患者
• 患者在第一次试验治疗前 7 天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗；使用生理剂量的皮质类固醇（例如 prednisone =< 20 mg/d) 可在咨询研究 PI 后批准；允许局部或吸入皮质类固醇
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌、已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 因淋巴瘤活动性脑或脑膜受累的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 归因于与 MK-3475（pembrolizumab）或 KW-0761（mogamulizumab）具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 患有活动性自身免疫性疾病的受试者；患有白斑病、湿疹、脱发、I 型糖尿病、不需要全身治疗的牛皮癣或内分泌缺陷（如甲状腺功能减退症）并接受激素替代疗法（包括生理性皮质类固醇替代疗法）的受试者符合资格
• 有需要类固醇治疗的或当前活动性（非感染性）肺炎病史，除非既往化疗或放疗诱发的肺炎病史符合资格标准
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点的抗体或药物）的治疗通路）
• 先前的同种异体干细胞移植 (SCT)
• 计划在不久的将来接受同种异体 SCT 的患者，因为初步报告表明在接受 mogamulizumab 后接受同种异体干细胞移植的患者会增加毒性
• 自体 SCT =< 研究药物首次给药前 90 天
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制研究依从性的精神疾病/社交情况要求
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 MK-3475 (pembrolizumab) 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 MK-3475 (pembrolizumab) 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MK-3475 (pembrolizumab) 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于 KW-0761（mogamulizumab）
• MK-3475 (pembrolizumab) 和 KW-0761 (mogamulizumab) 可能对子宫内的胎儿产生不良影响；此外，尚不清楚 MK-3475（pembrolizumab）或 KW-0761（mogamulizumab）是否对精子的组成有短暂的不利影响；如果在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子的患者被排除在本研究之外，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 180 天
• 如果人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者的病毒载量可检测、未接受稳定的抗逆转录病毒治疗、CD4+ T 细胞计数减少 (< 500) 或需要预防性抗生素以预防机会性感染，则被排除在外

• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染

  • 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 有活动性肺结核 (TB) 的已知病史
• 患有严重心脏病的患者（例如，纽约心脏协会 [NYHA] III-IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、最近 6 个月内的心肌梗死等）