Олапариб при метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с IV стадией заболевания, либо подтвержденный биопсией, либо с недвусмысленными признаками метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологическом исследовании.

• Когорты 1 и 2: документально подтвержденная зародышевая (когорта 1) или соматическая мутация или гомозиготная делеция (когорта 2) в одном из генов репарации ДНК, перечисленных ниже, которые являются вредными или предположительно вредными, и отсутствие мутаций BRCA1 или BRCA2 в зародышевой линии. Мутация может быть идентифицирована с помощью любой одобренной CLIA панели NGS.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, а также другие гены, связанные с HR, по усмотрению доктора Тунга. с ключевыми участниками исследования (см. подробности ниже, выделенные курсивом). (Когорты 1 или 2)

    --- ИЛИ ЖЕ

  • Документально подтвержденная соматическая мутация (вредная или предполагаемая вредная) в BRCA1 или BRCA2 в любой лаборатории, одобренной CLIA, только в том случае, если в дополнение к отсутствию зародышевой мутации BRCA1/2 продемонстрирована в лаборатории, одобренной CLIA. Пациенты с зародышевыми мутациями в BRCA1/2 НЕ подходят для этого исследования. (только группа 2)

• Когорта 1a: мутация PALB2 зародышевой линии

  -- Мутация должна быть идентифицирована с помощью одобренной CLIA панели NGS. Мутации должны быть проверены и подтверждены доктором Тунгом, чтобы соответствовать требованиям до регистрации.

• Когорта 2а: соматическая мутация BRCA 1 или BRCA 2.

  -- Мутация должна быть идентифицирована с помощью одобренной CLIA панели NGS. Мутации должны быть проверены и подтверждены доктором Тунгом, чтобы соответствовать требованиям до регистрации. Требуется документация об отсутствии зародышевой мутации в BRCA 1/2.

• Все глубокие (гомозиготные) делеции, мутации со сдвигом рамки считывания и укороченные мутации в генах, перечисленных выше, являются подходящими, а также миссенс-варианты в этих генах, которые ранее считались патогенными или вероятно патогенными. Если есть расхождения между двумя лабораториями в отношении патогенности конкретного варианта, окончательное решение о приемлемости будет приниматься руководящим комитетом исследования.

• По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ (МРТ, если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1.

  -- ПРИМЕЧАНИЕ. Если единственное место, где возможно измеримое заболевание, ранее подвергалось облучению, должны быть доказательства постлучевого прогрессирования. Чтобы поражение считалось поддающимся измерению, оно должно быть таким, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии. визуализации (МРТ) и который подходит для точных повторных измерений

• Пациенты, возможно, не прогрессировали более чем на двух схемах химиотерапии в условиях метастазирования.

• Следующее НЕ будет считаться предшествующей цитотоксической химиотерапией:

  • Если пациент прекратил курс цитотоксической терапии из-за токсичности (например, гиперчувствительности или нейропатии), но прогрессирования по этой схеме не произошло, или если предыдущая схема химиотерапии была прекращена после достижения ответа, это не будет учитываться в количестве разрешенных предыдущих схем химиотерапии. .
  • предшествующая гормональная терапия и негормональная таргетная терапия; включая комбинацию ингибитора ароматазы и эверолимуса.
  • Таргетная и биологическая терапия.
  • Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если это было начато не менее чем за 5 дней до исследуемого лечения.
• Самая последняя полученная цитотоксическая, биологическая или таргетная терапия должна быть завершена как минимум за 21 день до исследуемого лечения; Гормональная терапия должна быть завершена как минимум за 7 дней до этого, если не указано иное.

• Предварительная терапия разрешена следующим образом:

  • Химиотерапия препаратами платины в качестве адъювантной терапии разрешена, если последняя доза препаратов платины была введена более чем за 12 месяцев до выявления метастатического заболевания. Химиотерапия на основе платины при наличии метастазов не допускается.
  • История предшествующего антрациклина (например, доксорубицин, эпирубицин) и на основе таксанов (например, паклитаксел, доцетаксел) химиотерапия в неоадъювантной/адъювантной или метастатической обстановке предпочтительна, но не обязательна.
  • Пациенты с гормон-рецептор-позитивным (эстроген- и/или прогестерон-рецептор-позитивным) заболеванием должны пройти и прогрессировать по крайней мере на одной эндокринной терапии (адъювантной или метастатической) или иметь заболевание, которое лечащий врач считает неподходящим для эндокринной терапии. Эндокринная терапия должна быть завершена как минимум за 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • Допускается предварительное облучение; лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 21 день до начала исследуемого лечения.
  • Предшествующее лечение одобренными FDA или исследуемыми биологическими препаратами (кроме ингибиторов PARP) и новой молекулярно-таргетной терапией, включая препараты для перорального или внутривенного введения, не должно исключать пациентов из участия.
  • Для агентов с неоднозначной категоризацией окончательное определение приемлемости пациента будет сделано руководителем протокола до регистрации.
  • Предварительное использование ингибитора PARP не допускается для этого исследования.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус по ECOG 0-1 (Карновский ≥60%, см. Приложение A) Ожидаемая продолжительность жизни ≥16 недель

• У участников должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до регистрации, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • лейкоциты > 3000/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливаний крови (разрешена эритроцитарная масса за последние 28 дней)
  • общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения

  • Креатинин сыворотки или плазмы ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

    --- ИЛИ ЖЕ

  • клиренс креатинина ≥51 мл/мин/1,73 м2 для участников
  • Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)а сывороточный креатинин (мг/дл) x 72 ---- а, где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.
• Готовность пройти биопсию.
• Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: присутствует заболевание за пределами ЦНС; отсутствие клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС; Минимум 2 недели между завершением лучевой терапии и циклом 1 День 1 и выздоровление от значительной (степень ≥3) острой токсичности без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
• И мужчины, и женщины имеют право на это исследование
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста. Для женщин, не находящихся в постменопаузе, требуется отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 28 дней после начала исследуемого лечения, который должен быть подтвержден до начала лечения в 1-й день.

• Постменопауза определяется как одно из следующего:

  • > 60 лет
  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Мужчинам и женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо использовать две высокоэффективные и приемлемые формы контрацепции на протяжении всего периода их участия в исследовании и в течение 30 дней (для женщин) или 90 дней (для мужчин) после приема последней дозы исследуемого препарата, поскольку эффекты олапариба на развивающийся человеческий плод неизвестны. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Информированное согласие должно быть предоставлено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Мутация зародышевой линии BRCA1 или BRCA2
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) и грейпфрутом, грейпфрутовым соком или любым продуктом, содержащим грейпфрут, или умеренными ингибиторами CYP3A. например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия
• Стойкая токсичность (≥CTCAE степени 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с предшествующим миелодиспластическим синдромом или острым миелоидным лейкозом.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи; радикально леченный in situ рак шейки матки; протоковая карцинома in situ (DCIS); Стадия 1, карцинома эндометрия 1 степени; или другие солидные опухоли, включая лимфомы (без поражения костного мозга), радикально леченные без признаков заболевания в течение ≥5 лет.
• ЭКГ в покое с QTc > 470 мсек или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT. Если ЭКГ демонстрирует QTc >470 мс, пациент будет иметь право на участие, только если повторная ЭКГ демонстрирует QTc ≤470 мс.
• Беременные или кормящие женщины.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения: пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
• Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом B или C)
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов).
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.