Olaparib nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente con malattia in stadio IV, comprovato da biopsia o con evidenza inequivocabile di malattia metastatica mediante esame fisico o studio radiologico.

• Coorti 1 e 2: linea germinale documentata (Coorte 1) o mutazione somatica o delezione omozigote (Coorte 2) in uno dei geni di riparazione del DNA elencati di seguito che è deleterio o sospettato di essere deleterio e nessuna mutazione BRCA1 o BRCA2 della linea germinale. La mutazione può essere identificata attraverso qualsiasi pannello NGS approvato CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, oltre ad altri geni correlati alle risorse umane a discrezione del Dr. Tung con i principali collaboratori dello studio (vedi dettagli sotto in corsivo). (Coorti 1 o 2)

    --- O

  • Mutazione somatica documentata (deleteria o sospetta deleteria) in BRCA1 o BRCA2 attraverso qualsiasi laboratorio approvato CLIA solo se in aggiunta alla mancanza di una mutazione germinale BRCA1/2 è dimostrata attraverso un laboratorio approvato CLIA. I pazienti con mutazioni germinali in BRCA1/2 NON sono eleggibili per questo studio. (Solo coorte 2)

• Coorte 1a: mutazione PALB2 germinale

  -- La mutazione deve essere identificata attraverso un pannello NGS approvato dalla CLIA. Le mutazioni devono essere riviste e confermate dal Dr. Tung per soddisfare l'idoneità prima della registrazione.

• Coorte 2a: mutazione somatica di BRCA 1 o BRCA 2

  -- La mutazione deve essere identificata attraverso un pannello NGS approvato dalla CLIA. Le mutazioni devono essere riviste e confermate dal Dr. Tung per soddisfare l'idoneità prima della registrazione. È richiesta la documentazione dell'assenza di mutazione germinale in BRCA 1/2.

• Tutte le delezioni profonde (omozigoti), le mutazioni frameshift e le mutazioni troncanti nei geni sopra elencati sono ammissibili così come le varianti missenso in questi geni che sono state precedentemente segnalate come patogene o probabilmente patogene. Se c'è una discrepanza tra due laboratori per quanto riguarda la patogenicità di una particolare variante, la decisione finale in merito all'ammissibilità sarà determinata dal comitato direttivo dello studio.

• Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC (MRI dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1.

  -- NOTA: se l'unico sito misurabile della malattia è stato precedentemente irradiato, deve esserci evidenza di progressione post-radiazione. Affinché una lesione sia considerata misurabile, deve essere quella che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica imaging (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate

• I pazienti potrebbero non essere progrediti con più di due regimi chemioterapici nel contesto metastatico.

• Quanto segue NON verrà conteggiato come linea precedente di chemioterapia citotossica:

  • Se un paziente ha interrotto un regime citotossico a causa di tossicità (ad esempio, ipersensibilità o neuropatia) ma non era progredito con quel regime, o se un precedente regime chemioterapico è stato interrotto dopo il raggiungimento della risposta, non verrà conteggiato nel numero di precedenti regimi chemioterapici consentiti .
  • Precedente terapia ormonale e terapia mirata non ormonale; compresa la combinazione di un inibitore dell'aromatasi e everolimus.
  • Terapie mirate e biologiche.
  • Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questo sia stato avviato almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.
• La più recente terapia citotossica, biologica o mirata ricevuta deve essere stata completata almeno 21 giorni prima del trattamento in studio; la terapia ormonale deve essere stata completata almeno 7 giorni prima, salvo diversa indicazione.

• La terapia precedente è consentita come segue:

  • La chemioterapia a base di platino nel contesto adiuvante è consentita se l'ultima dose di platino è stata > 12 mesi prima dell'identificazione della malattia metastatica. La chemioterapia a base di platino nel setting metastatico non è consentita.
  • Storia di precedenti antracicline (ad es. doxorubicina, epirubicina) e a base di taxani (ad es. paclitaxel, docetaxel) la chemioterapia nel setting neo-adiuvante/adiuvante o metastatico è preferita, ma non richiesta.
  • I pazienti con malattia positiva per i recettori ormonali (positivi per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone) devono aver ricevuto e progredire con almeno una terapia endocrina (adiuvante o metastatica) o avere una malattia che il medico curante ritiene inappropriata per la terapia endocrina. La terapia endocrina deve essere stata completata almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.
  • È consentita la radiazione preventiva; la radioterapia deve essere stata completata almeno 21 giorni prima del trattamento in studio.
  • Il trattamento precedente con farmaci biologici approvati dalla FDA o sperimentali (diversi dagli inibitori di PARP) e nuove terapie a bersaglio molecolare, comprese le formulazioni orali o endovenose, non devono escludere i pazienti dalla partecipazione.
  • Per gli agenti con categorizzazione ambigua, la determinazione finale dell'idoneità del paziente sarà effettuata dal presidente del protocollo prima dell'arruolamento.
  • L'uso precedente di inibitori PARP non è consentito per questo studio
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A) Aspettativa di vita ≥16 settimane

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della registrazione come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • globuli bianchi > 3.000/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue (è consentita la concentrazione di globuli rossi negli ultimi 28 giorni)
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale

  • Creatinina sierica o plasmatica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)

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  • clearance della creatinina ≥51 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti
  • Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 ---- a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia.
• I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: è presente una malattia al di fuori del SNC; nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC; minimo 2 settimane tra il completamento della radioterapia e il Giorno 1 del Ciclo 1 e il recupero da tossicità acuta significativa (Grado ≥3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. NOTA: il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
• Sia gli uomini che le donne possono partecipare a questo studio
• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile. Per le donne che non sono in post-menopausa, è richiesto un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

• La post-menopausa è definita come una delle seguenti:

  • > 60 anni
  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili per tutta la loro partecipazione allo studio e per 30 giorni (per le donne) o 90 giorni (per gli uomini) dopo l'ultima dose del farmaco in studio perché gli effetti di olaparib sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il consenso informato deve essere fornito prima di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Mutazione germinale BRCA1 o BRCA2
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e pompelmo, succo di pompelmo o qualsiasi prodotto contenente pompelmo o moderati inibitori del CYP3A ( es., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Tossicità persistenti (≥CTCAE grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con precedente sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato; cancro della cervice trattato in modo curativo in situ; carcinoma duttale in situ (DCIS); Stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1; o altri tumori solidi inclusi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni
• ECG a riposo con QTc > 470 msec o storia familiare di sindrome del QT lungo. Se l'ECG dimostra QTc >470 msec, il paziente sarà idoneo solo se la ripetizione dell'ECG dimostra QTc ≤470 msec.
• Donne incinte o che allattano.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C)
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine).
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio