Olaparib áttétes emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, IV. stádiumú betegséggel járó invazív emlőráknak kell lenniük, vagy biopsziával igazoltnak kell lenniük, vagy fizikális vagy radiológiai vizsgálattal egyértelműen bizonyított metasztatikus betegség.

• 1. és 2. kohorsz: Dokumentált csíravonal (1. kohorsz) vagy szomatikus mutáció vagy homozigóta deléció (2. kohorsz) az alább felsorolt ​​DNS-javító gének egyikében, amely káros, vagy annak gyaníthatóan, és nincs csíravonal BRCA1 vagy BRCA2 mutációja. A mutáció bármely CLIA által jóváhagyott NGS panelen keresztül azonosítható.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, valamint egyéb HR-hez kapcsolódó gének Dr. Tung belátása szerint. a kutatás kulcsfontosságú munkatársaival (a részleteket lásd alább dőlt betűvel). (1. vagy 2. kohorsz)

    --- VAGY

  • Dokumentált szomatikus mutáció (káros vagy gyaníthatóan káros) a BRCA1-ben vagy a BRCA2-ben bármely CLIA által jóváhagyott laboratóriumon keresztül csak akkor, ha a csíravonal hiánya mellett a BRCA1/2 mutációt egy CLIA által jóváhagyott laboratórium is kimutatta. A BRCA1/2-ben csíravonal-mutációval rendelkező betegek NEM jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. (Csak a 2. kohorsz)

• 1a kohorsz: csíravonal PALB2 mutáció

  -- A mutációt a CLIA által jóváhagyott NGS panelen keresztül kell azonosítani. A mutációkat a regisztráció előtt felül kell vizsgálnia és meg kell erősítenie Dr. Tungnak, hogy megfeleljenek a jogosultságnak.

• 2a kohorsz: a BRCA 1 vagy BRCA 2 szomatikus mutációja

  -- A mutációt a CLIA által jóváhagyott NGS panelen keresztül kell azonosítani. A mutációkat a regisztráció előtt felül kell vizsgálnia és meg kell erősítenie Dr. Tungnak, hogy megfeleljenek a jogosultságnak. A BRCA 1/2-ben a csíravonal-mutáció hiányának dokumentálása szükséges.

• A fent felsorolt ​​gének minden mély (homozigóta) deléciója, kereteltolásos mutációja és csonkolódó mutációja alkalmas, valamint ezeknek a géneknek a missense variánsai, amelyeket korábban patogénként vagy valószínűleg patogénként jelentettek. Ha eltérés van két laboratórium között egy adott változat patogenitását illetően, a jogosultságra vonatkozó végső döntést a vizsgálati irányító bizottság határozza meg.

• Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető CT-vel (MRI, ahol a CT kontraindikált), és alkalmas a RECIST 1.1 szerinti ismételt értékelésre.

  -- MEGJEGYZÉS: Ha a betegség egyetlen mérhető helyét korábban besugározták, akkor bizonyítéknak kell lennie a besugárzás utáni progresszióra. Ahhoz, hogy a lézió mérhetőnek minősüljön, olyannak kell lennie, amely az alapvonalon ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben pontosan mérhető (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonanciával képalkotó (MRI) és amely alkalmas pontos ismételt mérésekre

• Előfordulhat, hogy a metasztatikus környezetben a betegek legfeljebb két kemoterápiás sémát alkalmaztak.

• A következők NEM számítanak a citotoxikus kemoterápia korábbi sorozatának:

  • Ha egy beteg toxicitás (pl. túlérzékenység vagy neuropátia) miatt abbahagyta a citotoxikus kezelést, de nem haladt előre, vagy ha egy korábbi kemoterápiás kezelést abbahagytak a válasz elérése után, az nem számít bele a korábban engedélyezett kemoterápiás kezelések számába. .
  • Korábbi hormonterápia és nem hormonális célzott terápia; beleértve az aromatáz inhibitor és everolimusz kombinációját.
  • Célzott és biológiai terápiák.
  • A páciens stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 5 nappal a vizsgálati kezelés előtt elkezdték.
• A legutóbbi citotoxikus, biológiai vagy célzott terápiát a vizsgálati kezelés előtt legalább 21 nappal be kell fejezni; A hormonkezelést legalább 7 nappal korábban be kell fejezni, hacsak másképp nem jelezzük.

• Az előzetes terápia az alábbiak szerint megengedett:

  • Adjuváns platina kemoterápia megengedett, ha az utolsó platinadózis > 12 hónappal a metasztatikus betegség azonosítása előtt volt. A platina alapú kemoterápia metasztatikus környezetben nem megengedett.
  • Korábbi antraciklin (pl. doxorubicin, epirubicin) és taxán alapú (pl. paklitaxel, docetaxel) kemoterápia neoadjuváns/adjuváns vagy metasztatikus környezetben előnyös, de nem kötelező.
  • A hormonreceptor-pozitív (ösztrogén- és/vagy progeszteron-receptor-pozitív) betegségben szenvedő betegeknek legalább egy endokrin terápiában (adjuváns vagy metasztatikus) kell részesülniük és előrehaladniuk kell, vagy olyan betegségük van, amelyről a kezelőorvos véleménye szerint nem megfelelő endokrin terápia. Az endokrin kezelést legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés előtt be kell fejezni.
  • Előzetes besugárzás megengedett; a sugárterápiát legalább 21 nappal a vizsgálati kezelés előtt be kell fejezni.
  • Az FDA által jóváhagyott vagy vizsgálati biológiai szerekkel (a PARP-gátlóktól eltérő) végzett előzetes kezelés és az új molekuláris célzott terápiák, beleértve az orális vagy intravénás készítményeket, nem zárják ki a betegeket a részvételből.
  • A kétértelmű kategorizációval rendelkező ügynökök esetében a betegek alkalmasságának végleges meghatározását a protokollelnök végzi a felvétel előtt.
  • A PARP-gátló korábbi alkalmazása ebben a vizsgálatban nem megengedett
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék) Várható élettartam ≥16 hét

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkciót kell mérni a regisztrációt megelőző 28 napon belül az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • fehérvérsejtek > 3000/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül (az elmúlt 28 napban tömött vörösvértestek megengedettek)
  • összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × a normál intézményi felső határa

  • A szérum vagy a plazma kreatininszintje ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)

    --- VAGY

  • kreatinin-clearance ≥51 ml/perc/1,73 m2 a résztvevőknek
  • Becsült kreatinin clearance = (140 életkor [év]) x testtömeg (kg) (x F)a szérum kreatinin (mg/dL) x 72 ---- a ahol F=0,85 nőknél és F=1 férfiaknál.
• Hajlandóság a biopsziára.
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepeltek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének: A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van; a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs klinikai bizonyíték a progresszióra; legalább 2 hét a sugárterápia befejezése és az 1. ciklus 1. napja és a jelentős (≥3-as fokozatú) akut toxicitásból való felépülés között, anélkül, hogy folyamatos napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű más kortikoszteroid dózisra lenne szükség. MEGJEGYZÉS: A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, feltéve, hogy ezeket legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték.
• Férfiak és nők egyaránt alkalmasak erre a vizsgálatra
• Posztmenopauzális vagy nem gyermekvállalási státusz bizonyítéka fogamzóképes korú nőknél. A nem posztmenopauzás nők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztre van szükség a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és ezt meg kell erősíteni a kezelés előtt az 1. napon.

• A posztmenopauza az alábbiak egyikeként definiálható:

  • > 60 éves
  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  • sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
  • műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A reproduktív képességű férfiaknak és nőknek két rendkívül hatékony és elfogadható fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgálatban való részvételük ideje alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig (nőknél) vagy 90 napig (férfiaknál) az olaparib hatásai miatt. a fejlődő emberi magzatról nem ismertek. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett viziteket és vizsgálatokat.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Tájékozott beleegyezést kell adni minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt is.
• Csíravonal BRCA1 vagy BRCA2 mutáció
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek 28 napig fennállnak.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) és grapefruit, grapefruitlé vagy bármely mérsékelt CYP3-gátlót (grapefruitfruit-A-gátlót vagy grapefruit-3-at tartalmazó termék) egyidejű alkalmazása például ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (például fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) egyidejű alkalmazása. A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (≥CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével
• Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
• Előzetesen myelodysplasiás szindrómában vagy akut mieloid leukémiában szenvedő betegek.
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák; gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák; ductalis carcinoma in situ (DCIS); 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma; vagy egyéb szilárd daganatok, beleértve a limfómákat (csontvelő-érintés nélkül), amelyeket 5 évnél hosszabb ideig gyógyítólag kezeltek betegségre utaló jelek nélkül
• Nyugalmi EKG QTc > 470 msec-nél vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma. Ha az EKG QTc > 470 msec, a beteg csak akkor lesz alkalmas, ha az ismételt EKG QTc ≤ 470 msec.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül: a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• Ismert aktív hepatitisben (vagyis hepatitis B vagy C) szenvedő betegek
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezkék transzfúziója elfogadható).
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását