奥拉帕尼治疗转移性乳腺癌

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的浸润性乳腺癌并伴有 IV 期疾病，活检证实或通过体格检查或放射学研究有明确的转移性疾病证据。

• 队列 1 和队列 2：在下面列出的有害或疑似有害的 DNA 修复基因之一中记录的种系（队列 1）或体细胞突变或纯合缺失（队列 2），并且没有种系 BRCA1 或 BRCA2 突变。 可以通过任何 CLIA 批准的 NGS 面板来识别突变。

  • ATM、ATR、BARD1、BRIP1 (FANCJ)、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、RAD50、RAD51C、RAD51D，以及 Tung 博士酌情决定的其他 HR 相关基因与主要研究合作者（详见下文斜体部分）。 （队列 1 或 2）

    - - 或者

  • 通过任何 CLIA 批准的实验室记录 BRCA1 或 BRCA2 的体细胞突变（有害或疑似有害），仅当通过 CLIA 批准的实验室证明缺乏种系 BRCA1/2 突变时。 BRCA1/2 种系突变患者不符合本研究的条件。 （仅队列 2）

• 队列 1a：种系 PALB2 突变

  -- 必须通过 CLIA 批准的 NGS panel 识别突变。 突变必须在注册前由 Tung 博士审查和确认以符合资格。

• 队列 2a：BRCA 1 或 BRCA 2 的体细胞突变

  -- 必须通过 CLIA 批准的 NGS panel 识别突变。 突变必须在注册前由 Tung 博士审查和确认以符合资格。 需要 BRCA 1/2 中不存在种系突变的文件。

• 上面列出的基因中的所有深度（纯合）缺失、移码突变和截短突变都符合条件，以及这些基因中先前被报告为致病或可能致病的错义变异。 如果两个实验室在特定变异的致病性方面存在差异，则有关资格的最终决定将由研究指导委员会决定。

• 至少有一个可测量的病变可以在基线时通过 CT（禁忌 CT 的 MRI）准确评估，并且适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估。

  -- 注意：如果唯一可测量的疾病部位之前曾接受过辐射，则必须有辐射后进展的证据。 对于被视为可测量的病灶，它必须是可以在基线时使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振准确测量到最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）成像 (MRI)，适用于精确的重复测量

• 在转移情况下，患者可能不会接受超过两种化疗方案。

• 以下将不计入先前的细胞毒性化疗：

  • 如果患者因毒性（例如，超敏反应或神经病变）而停止细胞毒性方案，但该方案没有进展，或者如果在达到反应后停止先前的化疗方案，则将不计入允许的先前化疗方案的数量.
  • 既往激素治疗和非激素靶向治疗；包括芳香化酶抑制剂和依维莫司的组合。
  • 靶向和生物疗法。
  • 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移，只要在研究治疗前至少 5 天开始。
• 最近接受的细胞毒性、生物或靶向治疗必须在研究治疗前至少 21 天完成；除非另有说明，否则必须至少在 7 天前完成激素治疗。

• 允许预先治疗如下：

  • 如果最后一次铂剂量在确定转移性疾病之前 > 12 个月，则允许在辅助环境中进行铂化疗。 不允许在转移情况下进行基于铂的化疗。
  • 既往使用过蒽环类药物（例如 阿霉素、表柔比星）和紫杉烷类（例如 紫杉醇、多西紫杉醇）在新辅助/辅助或转移环境中的化疗是首选，但不是必需的。
  • 患有激素受体阳性（雌激素和/或孕激素受体阳性）疾病的患者必须接受过至少一种内分泌治疗（辅助或转移性）并出现进展，或者患有主治医师认为不适合内分泌治疗的疾病。 内分泌治疗必须在研究治疗前至少 7 天完成。
  • 允许事先辐射；放射治疗必须在研究治疗前至少 21 天完成。
  • 先前使用 FDA 批准或研究性生物制剂（PARP 抑制剂除外）和新型分子靶向疗法（包括口服或静脉制剂）进行的治疗不应将患者排除在外。
  • 对于分类不明确的代理人，患者资格的最终确定将由协议主席在注册前做出。
  • 本研究不允许先前使用 PARP 抑制剂
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 0-1（Karnofsky ≥60%，见附录 A） 预期寿命 ≥16 周

• 参与者必须在注册前 28 天内测量器官和骨髓功能正常，定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 白细胞 > 3,000/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL 且未输血（过去 28 天内允许有浓缩红细胞）
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限

  • 血清或血浆肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)

    - - 或者

  • 肌酐清除率≥51 mL/min/1.73 参与者平方米
  • 估计的肌酐清除率 = (140-年龄 [年]) x 体重 (kg) (x F)a 血清肌酐 (mg/dL) x 72 ---- a 其中女性 F=0.85，男性 F=1。
• 愿意接受活检。
• 具有治疗过的 CNS 转移病史的患者符合条件，前提是他们满足以下所有标准： CNS 以外的疾病存在；自中枢神经系统定向治疗完成后没有进展的临床证据；从完成放射治疗到第 1 周期第 1 天和从显着（≥3 级）急性毒性恢复之间至少 2 周，并且不需要每天 > 10mg 泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇。 注意：只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。
• 男性和女性都有资格参加这项研究
• 有生育潜力的妇女的绝经后或非生育状态的证据。 对于非绝经后女性，需要在研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。

• 绝经后定义为以下情况之一：

  • > 60 岁
  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 具有生殖潜力的男性和女性在参与研究期间以及最后一次研究药物给药后 30 天（女性）或 90 天（男性）需要采用两种高效且可接受的避孕方式，因为奥拉帕尼的影响对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 必须在任何研究特定程序之前提供知情同意

排除标准：

• 以前使用 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的任何治疗。
• 种系 BRCA1 或 BRCA2 突变
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）和葡萄柚、葡萄柚汁或任何含有葡萄柚的产品，或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 先前癌症治疗引起的持续性毒性（≥CTCAE 2 级），不包括脱发
• 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
• 先前患有骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的患者。
• 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，除了： 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌；治愈性治疗宫颈原位癌；导管原位癌 (DCIS)； 1 期，1 级子宫内膜癌；或者，其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累），已治愈且无疾病证据 ≥ 5 年
• 静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。 如果 EKG 显示 QTc >470 毫秒，则仅当重复 EKG 显示 QTc ≤470 毫秒时，患者才有资格。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 开始研究治疗后 2 周内的大手术：患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究之前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的）。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收