Olaparib w przerzutowym raku piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego inwazyjnego raka piersi z chorobą w IV stopniu zaawansowania, potwierdzonego biopsją lub z jednoznacznymi dowodami przerzutów w badaniu fizykalnym lub radiologicznym.

• Kohorty 1 i 2: Udokumentowana linia zarodkowa (Kohorta 1) lub mutacja somatyczna lub delecja homozygotyczna (Kohorta 2) w jednym z wymienionych poniżej genów naprawy DNA, który jest szkodliwy lub podejrzewa się, że jest szkodliwy, i brak mutacji BRCA1 lub BRCA2 linii zarodkowej. Mutację można zidentyfikować za pomocą dowolnego panelu NGS zatwierdzonego przez CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D oraz inne geny związane z HR według uznania dr Tunga z kluczowymi współpracownikami badania (szczegóły poniżej zapisane kursywą). (Kohorty 1 lub 2)

    --- LUB

  • Udokumentowana mutacja somatyczna (szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwą) w BRCA1 lub BRCA2 przez dowolne laboratorium zatwierdzone przez CLIA tylko wtedy, gdy oprócz braku mutacji linii zarodkowej BRCA1/2 zostanie wykazana przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA. Pacjenci z mutacjami germinalnymi genu BRCA1/2 NIE kwalifikują się do tego badania. (Tylko kohorta 2)

• Kohorta 1a: mutacja linii zarodkowej PALB2

  -- Mutacja musi zostać zidentyfikowana przez panel NGS zatwierdzony przez CLIA. Mutacje muszą zostać sprawdzone i potwierdzone przez dr Tunga, aby spełniały wymagania przed rejestracją.

• Kohorta 2a: mutacja somatyczna BRCA 1 lub BRCA 2

  -- Mutacja musi zostać zidentyfikowana przez panel NGS zatwierdzony przez CLIA. Mutacje muszą zostać sprawdzone i potwierdzone przez dr Tunga, aby spełniały wymagania przed rejestracją. Wymagane jest udokumentowanie braku mutacji germinalnej w BRCA 1/2.

• Wszystkie głębokie (homozygotyczne) delecje, mutacje zmieniające ramkę odczytu i mutacje skracające w genach wymienionych powyżej kwalifikują się, jak również warianty zmiany sensu w tych genach, które wcześniej zgłaszano jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne. W przypadku rozbieżności między dwoma laboratoriami co do patogeniczności konkretnego wariantu, ostateczna decyzja dotycząca kwalifikowalności zostanie podjęta przez komitet sterujący badania.

• Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (MRI, gdy CT jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1.

  -- UWAGA: Jeśli jedyne miejsce mierzalnej choroby zostało wcześniej napromieniowane, musi istnieć dowód progresji popromiennej. Aby zmiana została uznana za mierzalną, musi być taką, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego obrazowania (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów

• Pacjenci mogli nie mieć progresji po więcej niż dwóch schematach chemioterapii w przypadku przerzutów.

• Następujące czynności NIE będą liczone jako wcześniejsza linia chemioterapii cytotoksycznej:

  • Jeśli pacjent przerwał schemat leczenia cytotoksycznego z powodu toksyczności (np. nadwrażliwości lub neuropatii), ale nie nastąpiła progresja podczas stosowania tego schematu lub jeśli wcześniejszy schemat chemioterapii został przerwany po uzyskaniu odpowiedzi, nie będzie to wliczane do dozwolonej liczby wcześniejszych schematów chemioterapii .
  • Wcześniejsza terapia hormonalna i niehormonalna terapia celowana; w tym połączenie inhibitora aromatazy i ewerolimusu.
  • Terapie celowane i biologiczne.
  • Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostało to rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem.
• Ostatnia otrzymana terapia cytotoksyczna, biologiczna lub celowana musiała zostać zakończona co najmniej 21 dni przed badanym leczeniem; terapia hormonalna musi być zakończona co najmniej 7 dni wcześniej, chyba że zaznaczono inaczej.

• Wcześniejsza terapia jest dozwolona w następujący sposób:

  • Chemioterapia platyną w leczeniu uzupełniającym jest dozwolona, ​​jeśli ostatnia dawka platyny była > 12 miesięcy przed rozpoznaniem choroby przerzutowej. Chemioterapia oparta na platynie w przypadku przerzutów jest niedozwolona.
  • Historia wcześniejszego stosowania antracyklin (np. doksorubicyna, epirubicyna) i na bazie taksanów (np. paklitaksel, docetaksel) chemioterapia w leczeniu neoadiuwantowym/adiuwantowym lub przerzutowym jest preferowana, ale nie wymagana.
  • Pacjenci z chorobą z obecnością receptorów hormonalnych (z obecnością receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych) muszą otrzymać przynajmniej jedną terapię hormonalną (adjuwantową lub z przerzutami) i mieć progresję choroby lub mieć chorobę, którą lekarz prowadzący uważa za nieodpowiednią do leczenia hormonalnego. Terapia hormonalna musi zostać zakończona co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem.
  • Dozwolone jest wcześniejsze promieniowanie; radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 21 dni przed badanym leczeniem.
  • Wcześniejsze leczenie zatwierdzonymi przez FDA lub eksperymentalnymi lekami biologicznymi (innymi niż inhibitory PARP) oraz nowymi terapiami ukierunkowanymi molekularnie, w tym preparatami doustnymi lub dożylnymi, nie wyklucza pacjentów z udziału.
  • W przypadku agentów z niejednoznaczną kategoryzacją ostateczne określenie kwalifikacji pacjenta zostanie dokonane przez przewodniczącego protokołu przed rejestracją.
  • W tym badaniu niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie inhibitora PARP
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A) Oczekiwana długość życia ≥16 tygodni

• Uczestnicy muszą mieć normalną czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed rejestracją, jak określono poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • krwinki białe > 3000/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi (dopuszcza się koncentrat krwinek czerwonych z ostatnich 28 dni)
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy

  • Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce

    --- LUB

  • klirens kreatyniny ≥51 ml/min/1,73 m2 dla uczestników
  • Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72 ---- a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn.
• Gotowość do poddania się biopsji.
• Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria: występuje choroba poza OUN; brak klinicznych dowodów na progresję od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN; co najmniej 2 tygodnie między zakończeniem radioterapii a 1. dniem cyklu 1. i ustąpieniem istotnej ostrej toksyczności (stopień ≥3) bez ciągłego zapotrzebowania na > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. UWAGA: Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
• Do badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do posiadania potomstwa u kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie, wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym lekiem i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

• Okres pomenopauzalny definiuje się jako jeden z poniższych:

  • > 60 lat
  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie wysoce skuteczne i akceptowalne formy antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 30 dni (w przypadku kobiet) lub 90 dni (w przypadku mężczyzn) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, ponieważ działanie olaparybu na rozwijający się płód ludzki nie są znane. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Świadoma zgoda musi być udzielona przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Mutacja germinalna BRCA1 lub BRCA2
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteazy wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, indynawiru, sakwinawiru, nelfinawiru, boceprewiru, telaprewiru) i grejpfruta, soku grejpfrutowego lub jakiegokolwiek produktu zawierającego grejpfruta lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A ( cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody
• Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci z wcześniejszym zespołem mielodysplastycznym lub ostrą białaczką szpikową.
• Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry; leczony leczony in situ rak szyjki macicy; rak przewodowy in situ (DCIS); Stopień 1, rak endometrium stopnia 1; lub inne guzy lite, w tym chłoniaki (bez zajęcia szpiku kostnego) leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT. Jeśli EKG wykaże QTc >470 ms, pacjent zostanie zakwalifikowany tylko wtedy, gdy powtórne EKG wykaże QTc ≤470 ms.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania: pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C)
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi).
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku