Olaparib bij uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben met ziektestadium IV, hetzij door biopsie bewezen, hetzij met ondubbelzinnig bewijs van gemetastaseerde ziekte door lichamelijk onderzoek of radiologisch onderzoek.

• Cohort 1 en 2: Gedocumenteerde kiembaan- (Cohort 1) of somatische mutatie of homozygote deletie (Cohort 2) in een van de onderstaande DNA-reparatiegenen die schadelijk is of waarvan vermoed wordt dat het schadelijk is, en geen kiembaan BRCA1- of BRCA2-mutatie. De mutatie kan worden geïdentificeerd via elk CLIA-goedgekeurd NGS-panel.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, plus andere HR-gerelateerde genen naar goeddunken van Dr. Tung met de belangrijkste onderzoeksmedewerkers (zie cursieve details hieronder). (Cohorten 1 of 2)

    --- OF

  • Gedocumenteerde somatische mutatie (schadelijk of vermoedelijk schadelijk) in BRCA1 of BRCA2 door een door CLIA goedgekeurd laboratorium, alleen als naast het ontbreken van een kiemlijn BRCA1/2-mutatie wordt aangetoond door een door CLIA goedgekeurd laboratorium. Patiënten met kiembaanmutaties in BRCA1/2 komen NIET in aanmerking voor deze studie. (alleen cohort 2)

• Cohort 1a: PALB2-mutatie in de kiembaan

  -- De mutatie moet worden geïdentificeerd via een CLIA-goedgekeurd NGS-panel. Mutaties moeten vóór registratie worden beoordeeld en bevestigd door Dr. Tung om aan de voorwaarden te voldoen.

• Cohort 2a: somatische mutatie van BRCA 1 of BRCA 2

  -- De mutatie moet worden geïdentificeerd via een CLIA-goedgekeurd NGS-panel. Mutaties moeten vóór registratie worden beoordeeld en bevestigd door Dr. Tung om aan de voorwaarden te voldoen. Documentatie van afwezigheid van kiembaanmutatie in BRCA 1/2 is vereist.

• Alle diepe (homozygote) deleties, frameshift-mutaties en afkappende mutaties in de hierboven vermelde genen komen in aanmerking, evenals missense-varianten in deze genen die eerder als pathogeen of waarschijnlijk pathogeen zijn gerapporteerd. Als er een discrepantie is tussen twee labo's met betrekking tot de pathogeniteit van een bepaalde variant, wordt de uiteindelijke beslissing over geschiktheid bepaald door de studiestuurgroep.

• Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT (MRI wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1.

  -- OPMERKING: Als de enige plaats van meetbare ziekte eerder is bestraald, moet er bewijs zijn van progressie na bestraling. Om een ​​laesie als meetbaar te beschouwen, moet het een laesie zijn die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen

• Het is mogelijk dat patiënten geen vooruitgang hebben geboekt op meer dan twee chemotherapieregimes in de gemetastaseerde setting.

• Het volgende wordt NIET meegeteld als een eerdere lijn van cytotoxische chemotherapie:

  • Als een patiënt stopte met een cytotoxisch regime vanwege toxiciteit (bijv. overgevoeligheid of neuropathie) maar geen progressie vertoonde met dat regime, of als een eerder chemotherapieregime werd stopgezet nadat een respons was bereikt, wordt dit niet meegeteld in het aantal toegestane eerdere chemotherapieregimes. .
  • Voorafgaande hormonale therapie en niet-hormonale gerichte therapie; inclusief de combinatie van een aromataseremmer en everolimus.
  • Gerichte en biologische therapieën.
  • De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen vóór de studiebehandeling is begonnen.
• De meest recente ontvangen cytotoxische, biologische of gerichte therapie moet ten minste 21 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling zijn voltooid; hormonale therapie moet ten minste 7 dagen eerder zijn voltooid, tenzij anders vermeld.

• Voorafgaande therapie is als volgt toegestaan:

  • Platinum-chemotherapie in de adjuvante setting is toegestaan, als de laatste platinum-dosis > 12 maanden vóór de identificatie van gemetastaseerde ziekte was. Op platina gebaseerde chemotherapie in de gemetastaseerde setting is niet toegestaan.
  • Voorgeschiedenis van eerdere anthracycline (bijv. doxorubicine, epirubicine) en op taxaan gebaseerde (bijv. paclitaxel, docetaxel) chemotherapie in de neo-adjuvante/adjuvante of gemetastaseerde setting heeft de voorkeur, maar is niet vereist.
  • Patiënten met hormoonreceptor-positieve (oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve) ziekte moeten ten minste één endocriene therapie (adjuvant of gemetastaseerd) hebben gekregen en progressie hebben ondergaan, of een ziekte hebben waarvan de behandelend arts meent dat deze niet geschikt is voor endocriene therapie. Endocriene therapie moet ten minste 7 dagen vóór de studiebehandeling zijn afgerond.
  • Voorafgaande bestraling is toegestaan; bestralingstherapie moet ten minste 21 dagen vóór de studiebehandeling zijn voltooid.
  • Voorafgaande behandeling met door de FDA goedgekeurde of experimentele biologische geneesmiddelen (anders dan PARP-remmers) en nieuwe moleculair gerichte therapieën, inclusief orale of intraveneuze formuleringen, sluiten patiënten niet uit van deelname.
  • Voor agenten met onduidelijke categorisatie zal de definitieve bepaling van de geschiktheid van de patiënt worden gemaakt door de voorzitter van het protocol voorafgaand aan de inschrijving.
  • Voorafgaand gebruik van PARP-remmers is niet toegestaan ​​voor deze studie
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG prestatiestatus 0-1 (Karnofsky ≥60%, zie Bijlage A) Levensverwachting ≥16 weken

• Bij deelnemers moet een normale orgaan- en beenmergfunctie worden gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • witte bloedcellen > 3.000/mL
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 10,0 g/dL zonder bloedtransfusies (verpakte rode bloedcellen in de afgelopen 28 dagen is toegestaan)
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal

  • Serum- of plasmacreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

    --- OF

  • creatinineklaring ≥51 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers
  • Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72 ---- a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.
• Bereidheid om biopsie te ondergaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: Er is een ziekte buiten het CZS aanwezig; geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie; minimaal 2 weken tussen voltooiing van radiotherapie en cyclus 1 dag 1 en herstel van significante (graad ≥3) acute toxiciteit zonder voortdurende behoefte aan > 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van een andere corticosteroïde. OPMERKING: Patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits deze ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling zijn gestart.
• Zowel mannen als vrouwen komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn, is een negatieve urine- of serumzwangerschapstest vereist binnen 28 dagen na de studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

• Postmenopauze wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  • > 60 jaar oud
  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  • chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten tijdens hun deelname aan de studie en gedurende 30 dagen (voor vrouwen) of 90 dagen (voor mannen) na de laatste dosis studiemedicatie twee zeer effectieve en aanvaardbare vormen van anticonceptie gebruiken, omdat de effecten van olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Geïnformeerde toestemming moet worden gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief olaparib.
• Kiemlijn BRCA1- of BRCA2-mutatie
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) en pompelmoes, pompelmoessap of een product dat pompelmoes bevat, of matige CYP3A-remmers ( bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Aanhoudende toxiciteiten (≥CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met eerder myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker; curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker; ductaal carcinoom in situ (DCIS); Stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom; of andere solide tumoren, waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg), curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar
• Rust-ECG met QTc > 470 msec of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. Als het ECG een QTc >470 msec aantoont, komt de patiënt alleen in aanmerking als een herhaald ECG een QTc ≤470 msec aantoont.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling: patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C)
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel).
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren