Olaparib ved metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet invasiv brystcancer med stadium IV sygdom, enten biopsi bevist eller med utvetydige beviser for metastatisk sygdom ved fysisk undersøgelse eller radiologisk undersøgelse.

• Kohorte 1 og 2: Dokumenteret kimlinje (kohorte 1) eller somatisk mutation eller homozygot deletion (kohorte 2) i et af nedenstående DNA-reparationsgener, der er skadelig eller mistænkes for at være skadelig, og ingen kimlinje BRCA1- eller BRCA2-mutation. Mutationen kan identificeres gennem et hvilket som helst CLIA-godkendt NGS-panel.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, plus andre HR-relaterede gener efter Dr. Tungs skøn. med de vigtigste studiesamarbejdspartnere (se detaljer nedenfor i kursiv). (Kohorte 1 eller 2)

    --- ELLER

  • Dokumenteret somatisk mutation (skadelig eller mistænkt skadelig) i BRCA1 eller BRCA2 gennem ethvert CLIA-godkendt laboratorium, hvis der ud over manglen på en kimlinie-BRCA1/2-mutation er påvist gennem et CLIA-godkendt laboratorium. Patienter med kimlinjemutationer i BRCA1/2 er IKKE kvalificerede til denne undersøgelse. (kun kohorte 2)

• Kohorte 1a: germline PALB2 mutation

  -- Mutationen skal identificeres gennem et CLIA-godkendt NGS panel. Mutationer skal gennemgås og bekræftes af Dr. Tung for at opfylde berettigelse inden registrering.

• Kohorte 2a: somatisk mutation af BRCA 1 eller BRCA 2

  -- Mutationen skal identificeres gennem et CLIA-godkendt NGS panel. Mutationer skal gennemgås og bekræftes af Dr. Tung for at opfylde berettigelse inden registrering. Dokumentation for fravær af kimlinjemutation i BRCA 1/2 er påkrævet.

• Alle dybe (homozygote) deletioner, frameshift-mutationer og trunkerende mutationer i generne anført ovenfor er kvalificerede såvel som missense-varianter i disse gener, der tidligere er blevet rapporteret som patogene eller sandsynligt patogene. Hvis der er uoverensstemmelse mellem to laboratorier med hensyn til patogeniciteten af ​​en bestemt variant, vil den endelige beslutning om berettigelse blive bestemt af undersøgelsens styregruppe.

• Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT (MRI, hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1.

  -- BEMÆRK: Hvis det eneste sted for målbar sygdom tidligere er blevet bestrålet, skal der være tegn på progression efter stråling. For at en læsion kan betragtes som målbar, skal den være en, der nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger

• Patienterne er muligvis ikke gået videre med mere end to kemoterapiregimer i metastaserende omgivelser.

• Følgende vil IKKE blive talt som en tidligere linje af cytotoksisk kemoterapi:

  • Hvis en patient afbrød et cytotoksisk regime på grund af toksicitet (f.eks. overfølsomhed eller neuropati), men ikke var gået videre med det regime, eller hvis et tidligere kemoterapiregime blev afbrudt efter opnået respons, tælles det ikke med i antallet af tilladte tidligere kemoterapiregimer. .
  • Forudgående hormonbehandling og ikke-hormonal målrettet terapi; herunder kombinationen af ​​en aromatasehæmmer og everolimus.
  • Målrettede og biologiske behandlinger.
  • Patienten kan modtage en stabil dosis af bisphosphonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe denne blev startet mindst 5 dage før undersøgelsesbehandlingen.
• Den seneste modtagne cytotoksiske, biologiske eller målrettede behandling skal være afsluttet mindst 21 dage før undersøgelsesbehandlingen. hormonbehandling skal være afsluttet mindst 7 dage før, medmindre andet er angivet.

• Forudgående terapi er tilladt som følger:

  • Platin kemoterapi i adjuverende indstilling er tilladt, hvis den sidste platin dosis var > 12 måneder før identifikation af metastatisk sygdom. Platinbaseret kemoterapi i metastaserende omgivelser er ikke tilladt.
  • Anamnese med tidligere antracyklin (f.eks. doxorubicin, epirubicin) og taxan-baseret (f.eks. paclitaxel, docetaxel) kemoterapi i neo-adjuverende/adjuverende eller metastatiske omgivelser foretrækkes, men er ikke påkrævet.
  • Patienter med hormonreceptor-positiv (østrogen- og/eller progesteron-receptor-positiv) sygdom skal have modtaget og udviklet sig med mindst én endokrin behandling (adjuverende eller metastatisk), eller have sygdom, som den behandlende læge mener er uegnet til endokrin behandling. Endokrin behandling skal være afsluttet mindst 7 dage før undersøgelsesbehandlingen.
  • Forudgående stråling er tilladt; strålebehandling skal være afsluttet mindst 21 dage før studiebehandling.
  • Tidligere behandling med FDA-godkendte eller biologiske undersøgelser (bortset fra PARP-hæmmere) og nye molekylært målrettede terapier, herunder orale eller IV-formuleringer, skal ikke udelukke patienter fra deltagelse.
  • For agenter med tvetydig kategorisering vil den endelige afgørelse af patientens berettigelse blive foretaget af protokolformand før tilmelding.
  • Tidligere brug af PARP-hæmmere er ikke tilladt i denne undersøgelse
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG præstationsstatus 0-1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A) Forventet levetid ≥16 uger

• Deltagerne skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før registrering som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hvide blodlegemer > 3.000/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusioner (pakkede røde blodlegemer inden for de seneste 28 dage er tilladt)
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse

  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥51 ml/min/1,73 m2 for deltagere
  • Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 ---- a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.
• Vilje til at gennemgå biopsi.
• Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: Sygdom uden for CNS er til stede; ingen klinisk evidens for progression siden afslutning af CNS-styret behandling; minimum 2 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1 og bedring fra signifikant (grad ≥3) akut toksicitet uden løbende behov for > 10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. BEMÆRK: Patienten kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
• Både mænd og kvinder er berettigede til denne undersøgelse
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder. For kvinder, der ikke er postmenopausale, kræves en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal er defineret som en af ​​følgende:

  • > 60 år gammel
  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
  • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal anvende to yderst effektive og acceptable former for prævention under deres deltagelse i undersøgelsen og i 30 dage (for kvinder) eller 90 dage (for mænd) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, fordi virkningerne af olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Informeret samtykke skal gives før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Kimlinie BRCA1 eller BRCA2 mutation
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) og grapefrugt, indeholder grapefrugtjuice eller et hvilket som helst CYP3-produkt i grapefrugtjuice eller ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Vedvarende toksicitet (≥CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, ekskl. alopeci
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Patienter med tidligere myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft; kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen; duktalt carcinom in situ (DCIS); Stadie 1, endometriekarcinom grad 1; eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTc >470 msek, vil patienten kun være kvalificeret, hvis gentaget EKG viser QTc ≤470 msek.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C)
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable).
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen