Olaparib u metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s onemocněním stadia IV, buď prokázaný biopsií, nebo s jednoznačným průkazem metastatického onemocnění fyzikálním vyšetřením nebo radiologickou studií.

• Skupiny 1 a 2: Zdokumentovaná zárodečná linie (Kohorta 1) nebo somatická mutace nebo homozygotní delece (Kohorta 2) v jednom z níže uvedených genů pro opravu DNA, který je škodlivý nebo se předpokládá, že je škodlivý, a žádná zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2. Mutace může být identifikována prostřednictvím jakéhokoli panelu NGS schváleného CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D a další geny související s HR podle uvážení Dr. Tunga s klíčovými studijními spolupracovníky (viz podrobnosti níže kurzívou). (Kohorty 1 nebo 2)

    --- NEBO

  • Zdokumentovaná somatická mutace (zhoubná nebo suspektní zhoubná) v BRCA1 nebo BRCA2 prostřednictvím jakékoli laboratoře schválené CLIA pouze tehdy, pokud je kromě nepřítomnosti zárodečné mutace BRCA1/2 prokázána prostřednictvím laboratoře schválené CLIA. Pacienti se zárodečnými mutacemi v BRCA1/2 NEJSOU způsobilí pro tuto studii. (pouze kohorta 2)

• Kohorta 1a: zárodečná mutace PALB2

  -- Mutace musí být identifikována prostřednictvím panelu NGS schváleného CLIA. Mutace musí před registrací zkontrolovat a potvrdit Dr. Tung, aby splnily způsobilost.

• Kohorta 2a: somatická mutace BRCA 1 nebo BRCA 2

  -- Mutace musí být identifikována prostřednictvím panelu NGS schváleného CLIA. Mutace musí před registrací zkontrolovat a potvrdit Dr. Tung, aby splnily způsobilost. Je vyžadována dokumentace nepřítomnosti zárodečné mutace v BRCA 1/2.

• Všechny hluboké (homozygotní) delece, frameshift mutace a zkrácené mutace v genech uvedených výše jsou vhodné, stejně jako missense varianty v těchto genech, které byly dříve hlášeny jako patogenní nebo pravděpodobně patogenní. Pokud existuje rozpor mezi dvěma laboratořemi ohledně patogenity konkrétní varianty, konečné rozhodnutí ohledně způsobilosti určí řídící výbor studie.

• Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT (MRI, kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1.

  -- POZNÁMKA: Pokud bylo dříve ozářeno jediné měřitelné místo onemocnění, musí existovat důkaz o postradiační progresi. Aby byla léze považována za měřitelnou, musí to být taková, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance zobrazování (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření

• U pacientů s metastatickým onemocněním nemuselo dojít k progresi při více než dvou režimech chemoterapie.

• Následující položky NEBUDOU počítány jako předchozí linie cytotoxické chemoterapie:

  • Pokud pacient přerušil cytotoxický režim z důvodu toxicity (např. hypersenzitivita nebo neuropatie), ale v tomto režimu neprogredoval, nebo pokud byl předchozí režim chemoterapie přerušen po dosažení odpovědi, nebude se to započítávat do počtu povolených předchozích režimů chemoterapie .
  • Předchozí hormonální terapie a nehormonální cílená terapie; včetně kombinace inhibitoru aromatázy a everolimu.
  • Cílená a biologická léčba.
  • Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byla zahájena alespoň 5 dní před léčbou ve studii.
• Poslední přijatá cytotoxická, biologická nebo cílená terapie musí být dokončena alespoň 21 dní před studovanou léčbou; hormonální léčba musí být dokončena alespoň 7 dní předem, pokud není uvedeno jinak.

• Předchozí terapie je povolena takto:

  • Platinová chemoterapie v adjuvantní léčbě je povolena, pokud poslední dávka platiny byla > 12 měsíců před identifikací metastatického onemocnění. Chemoterapie na bázi platiny u metastatického onemocnění není povolena.
  • Předchozí antracykliny v anamnéze (např. doxorubicin, epirubicin) a na bázi taxanu (např. paklitaxel, docetaxel) chemoterapie v neoadjuvantní/adjuvantní nebo metastatické léčbě je preferována, ale není nutná.
  • Pacientky s onemocněním pozitivním na hormonální receptory (pozitivní na estrogenové a/nebo progesteronové receptory) musí podstoupit alespoň jednu endokrinní terapii (adjuvantní nebo metastazující) nebo musí mít onemocnění, které ošetřující lékař považuje za nevhodné pro endokrinní terapii. Endokrinní terapie musí být dokončena alespoň 7 dní před studijní léčbou.
  • Předchozí záření je povoleno; radiační terapie musí být dokončena alespoň 21 dní před studijní léčbou.
  • Předchozí léčba pomocí FDA schválených nebo zkoumaných biologických látek (jiných než inhibitory PARP) a nových molekulárně cílených terapií, včetně perorálních nebo IV formulací, nevylučuje pacienty z účasti.
  • U agentů s nejednoznačnou kategorizací provede konečné rozhodnutí o způsobilosti pacienta předseda protokolu před zařazením.
  • Předchozí použití inhibitoru PARP není pro tuto studii povoleno
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A) Předpokládaná délka života ≥16 týdnů

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou do 28 dnů před registrací, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • bílých krvinek > 3 000/mcl
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevních transfuzí (sbalené červené krvinky za posledních 28 dní jsou povoleny)
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu

  • Sérový nebo plazmatický kreatinin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)

    --- NEBO

  • clearance kreatininu ≥51 ml/min/1,73 m2 pro účastníky
  • Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [let]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 ---- a kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.
• Ochota podstoupit biopsii.
• Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria: Je přítomno onemocnění mimo CNS; žádný klinický důkaz progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS; minimálně 2 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklem 1 den 1 a zotavením se z významné (stupeň ≥3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. POZNÁMKA: Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
• Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy
• Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy nemohou otěhotnět u žen ve fertilním věku. U žen, které nejsou po menopauze, je nutný negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

• Postmenopauza je definována jako jedna z následujících:

  • > 60 let
  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
  • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem potřebují používat dvě vysoce účinné a přijatelné formy antikoncepce po celou dobu své účasti ve studii a po dobu 30 dnů (u žen) nebo 90 dnů (u mužů) po poslední dávce studovaného léku, protože účinky olaparibu na vyvíjejícím se lidském plodu nejsou známy. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii musí být poskytnut informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavirem, saquinavirem, nelfinavirem, boceprevirem, telaprevirem) a grapefruitu, grapefruitového džusu nebo jakéhokoli přípravku obsahujícího grapefruitový inhibitor CYP3 např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Přetrvávající toxicity (≥CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s předchozím myelodysplastickým syndromem nebo akutní myeloidní leukémií.
• Jiná malignita za posledních 5 let kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže; kurativní léčba in situ rakoviny děložního čípku; duktální karcinom in situ (DCIS); Stádium 1, karcinom endometria 1. stupně; nebo jiné solidní nádory včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
• Klidové EKG s QTc > 470 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu. Pokud EKG prokáže QTc >470 ms, bude pacient způsobilý pouze v případě, že opakované EKG prokáže QTc ≤470 ms.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od zahájení studijní léčby: pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné).
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace