Olaparib metastasoituneessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jolla on vaiheen IV sairaus, joko biopsialla todistettu tai yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeestä fyysisellä tai radiologisella tutkimuksella.

• Kohortit 1 ja 2: Dokumentoitu iturata (kohortti 1) tai somaattinen mutaatio tai homotsygoottinen deleetio (kohortti 2) jossakin alla luetelluista DNA-korjausgeeneistä, joka on haitallinen tai jonka epäillään olevan vahingollinen, eikä ituradan BRCA1- tai BRCA2-mutaatiota. Mutaatio voidaan tunnistaa minkä tahansa CLIA:n hyväksymän NGS-paneelin kautta.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D sekä muut HR:ään liittyvät geenit Dr. Tungin harkinnan mukaan. keskeisten tutkimusyhteistyökumppaneiden kanssa (katso tiedot alla kursiivilla). (Kohortti 1 tai 2)

    --- TAI

  • Dokumentoitu somaattinen mutaatio (haitallinen tai epäilty haitallinen) BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa minkä tahansa CLIA:n hyväksymän laboratorion kautta vain, jos ituradan puuttumisen lisäksi BRCA1/2-mutaatio on osoitettu CLIA:n hyväksymän laboratorion kautta. Potilaat, joilla on ituradan mutaatioita BRCA1/2:ssa, EIVÄT ole kelvollisia tähän tutkimukseen. (Vain kohortti 2)

• Kohortti 1a: ituradan PALB2-mutaatio

  -- Mutaatio on tunnistettava CLIA:n hyväksymän NGS-paneelin kautta. Tohtori Tungin on tarkistettava ja vahvistettava mutaatiot kelpoisuuden täyttämiseksi ennen rekisteröintiä.

• Kohortti 2a: BRCA 1:n tai BRCA 2:n somaattinen mutaatio

  -- Mutaatio on tunnistettava CLIA:n hyväksymän NGS-paneelin kautta. Tohtori Tungin on tarkistettava ja vahvistettava mutaatiot kelpoisuuden täyttämiseksi ennen rekisteröintiä. Asiakirjat vaaditaan ituradan mutaation puuttumisesta BRCA 1/2:ssa.

• Kaikki syvät (homotsygoottiset) deleetiot, kehyssiirtymämutaatiot ja katkaisevat mutaatiot yllä luetelluissa geeneissä ovat kelvollisia sekä näiden geenien missense-variantit, jotka on aiemmin raportoitu patogeenisiksi tai todennäköisesti patogeenisiksi. Jos kahden laboratorion välillä on ristiriita tietyn muunnelman patogeenisyydestä, lopullisen kelpoisuuspäätöksen tekee tutkimuksen ohjauskomitea.

• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä (MRI, jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti.

  -- HUOMAA: Jos sairauden ainoa mitattavissa oleva kohta on aiemmin säteilytetty, säteilyn jälkeisestä etenemisestä on oltava näyttöä. Jotta leesio voidaan katsoa mitattavaksi, sen on oltava sellainen, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettiresonanssilla kuvantaminen (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin

• Potilaat eivät ehkä ole edenneet useammalla kuin kahdella kemoterapia-ohjelmalla metastaattisissa olosuhteissa.

• Seuraavia EI lasketa aikaisemmaksi sytotoksisen kemoterapian sarjaksi:

  • Jos potilas keskeytti sytotoksisen hoidon toksisuuden (esim. yliherkkyys tai neuropatia) vuoksi, mutta ei ollut edennyt kyseisellä hoito-ohjelmalla tai jos aikaisempi solunsalpaajahoito keskeytettiin vasteen saavuttamisen jälkeen, sitä ei lasketa mukaan aikaisempien sallittujen kemoterapiahoitojen määrään. .
  • Aikaisempi hormonihoito ja ei-hormonaalinen kohdennettu hoito; mukaan lukien aromataasi-inhibiittorin ja everolimuusin yhdistelmä.
  • Kohdennettuja ja biologisia hoitoja.
  • Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan se aloitettiin vähintään 5 päivää ennen tutkimushoitoa.
• Viimeisin vastaanotettu sytotoksinen, biologinen tai kohdennettu hoito on oltava saatu päätökseen vähintään 21 päivää ennen tutkimushoitoa; hormonihoito on oltava päättynyt vähintään 7 päivää ennen, ellei toisin mainita.

• Aikaisempi hoito on sallittu seuraavasti:

  • Platinakemoterapia adjuvanttihoitona on sallittu, jos viimeinen platinaannos oli > 12 kuukautta ennen metastaattisen taudin tunnistamista. Platinapohjainen kemoterapia metastaattisissa olosuhteissa ei ole sallittua.
  • Aikaisempi antrasykliini (esim. doksorubisiini, epirubisiini) ja taksaanipohjaiset (esim. paklitakseli, dosetakseli) kemoterapia neoadjuvantti-/adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa on edullinen, mutta ei pakollinen.
  • Potilaiden, joilla on hormonireseptoripositiivinen (estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen) sairaus, on täytynyt saada vähintään yksi endokriininen hoito (adjuvantti tai metastaattinen) ja heillä on täytynyt olla sairaus, jonka hoitava lääkäri uskoo olevan sopimaton endokriiniseen hoitoon. Endokriinisen hoidon on oltava päättynyt vähintään 7 päivää ennen tutkimushoitoa.
  • Aiempi säteily on sallittua; sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 21 päivää ennen tutkimushoitoa.
  • Aiempi hoito FDA:n hyväksymillä tai tutkituilla biologisilla aineilla (muilla kuin PARP-inhibiittoreilla) ja uusilla molekulaarisesti kohdistetuilla hoidoilla, mukaan lukien oraaliset tai suonensisäiset formulaatiot, ei sulje pois potilaita osallistumasta.
  • Sellaisten agenttien osalta, joiden luokittelu on epäselvä, pöytäkirjan puheenjohtaja tekee lopullisen päätöksen potilaan kelpoisuudesta ennen ilmoittautumista.
  • Aiempi PARP-estäjän käyttö ei ole sallittua tässä tutkimuksessa
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky ≥60%, katso liite A) Odotettavissa oleva elinikä ≥16 viikkoa

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • valkosoluja > 3000/mcl
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoja (pakatut punasolut viimeisten 28 päivän aikana ovat sallittuja)
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen normaalin yläraja

  • Seerumin tai plasman kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

    --- TAI

  • kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min/1,73 m2 osallistujille
  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotiaat]) x paino (kg) (x F)a seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 ---- a jossa F=0,85 naisilla ja F=1 miehillä.
• Halukkuus biopsiaan.
• Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä; ei kliinisiä todisteita etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen; vähintään 2 viikkoa sädehoidon päättymisen ja syklin 1 päivän 1 ja merkittävästä (aste ≥3) akuutista toksisuudesta toipumisen välillä ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. HUOMAA: Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
• Sekä miehet että naiset ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen
• Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille. Naisille, jotka eivät ole postmenopausaalisilla, negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti vaaditaan 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja varmistetaan ennen hoitoa päivänä 1.

• Postmenopausaali määritellään joksikin seuraavista:

  • > 60 vuotta vanha
  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on käytettävä kahta erittäin tehokasta ja hyväksyttävää ehkäisyä koko tutkimukseen osallistumisensa ajan ja 30 päivää (naiset) tai 90 päivää (miehet) viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen, koska olaparibin vaikutukset ovat kehittyvästä ihmissikiöstä ei tunneta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Tietoinen suostumus on annettava ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
• Sukulinjan BRCA1- tai BRCA2-mutaatio
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) ja greipin, greippimehun tai minkä tahansa tuotteen, joka sisältää kohtalaista CYP3-estäjää esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen
• Pysyvät toksisuudet (≥CTCAE-aste 2), jotka johtuvat aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
• Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
• Potilaat, joilla on aiempi myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä; parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä; ductal carcinoma in situ (DCIS); Vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä; tai muut kiinteät kasvaimet, mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen osallistumista), jotka on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen
• Lepo-EKG:n QTc > 470 ms tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä. Jos EKG osoittaa QTc > 470 ms, potilas on kelvollinen vain, jos toistuva EKG osoittaa QTc ≤ 470 ms.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta: potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C)
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä).
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä