전이성 유방암에서의 올라파립

포함 기준:

• 환자는 생검으로 입증되었거나 신체 검사 또는 방사선학적 연구에 의해 전이성 질환의 명백한 증거가 있는 IV기 질환이 있는 조직학적으로 확인된 침윤성 유방암이 있어야 합니다.

• 코호트 1 및 2: 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 아래 나열된 DNA 복구 유전자 중 하나에서 기록된 생식계열(코호트 1) 또는 체세포 돌연변이 또는 동형접합체 결실(코호트 2) 및 생식계열 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이 없음. 돌연변이는 CLIA 승인 NGS 패널을 통해 확인할 수 있습니다.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D 및 Tung 박사의 재량에 따른 기타 HR 관련 유전자 주요 연구 공동 작업자와 함께(아래 이탤릭체 세부 정보 참조). (집단 1 또는 2)

    --- 또는

  • CLIA 승인 실험실을 통해 생식계열 BRCA1/2 돌연변이가 없는 경우에만 CLIA 승인 실험실을 통해 BRCA1 또는 BRCA2에서 문서화된 체세포 돌연변이(유해하거나 유해한 것으로 의심됨). BRCA1/2에 생식계열 돌연변이가 있는 환자는 이 연구에 적합하지 않습니다. (코호트 2에만 해당)

• 코호트 1a: 생식계열 PALB2 돌연변이

  -- 돌연변이는 CLIA 승인 NGS 패널을 통해 식별되어야 합니다. 돌연변이는 등록 전에 적격성을 충족하기 위해 Tung 박사가 검토하고 확인해야 합니다.

• 집단 2a: BRCA 1 또는 BRCA 2의 체세포 돌연변이

  -- 돌연변이는 CLIA 승인 NGS 패널을 통해 식별되어야 합니다. 돌연변이는 등록 전에 적격성을 충족하기 위해 Tung 박사가 검토하고 확인해야 합니다. BRCA 1/2에서 생식계열 돌연변이가 없다는 문서가 필요합니다.

• 위에 나열된 유전자의 모든 깊은(동형접합체) 결실, 프레임이동 돌연변이 및 절단 돌연변이는 이전에 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 것으로 보고된 이러한 유전자의 미스센스 변형뿐만 아니라 적격입니다. 특정 변이의 병원성과 관련하여 두 실험실 간에 불일치가 있는 경우 적격성에 대한 최종 결정은 연구 운영 위원회에서 결정합니다.

• 기준선에서 CT(CT가 금기인 경우 MRI)로 정확하게 평가할 수 있고 RECIST 1.1에 따라 반복 평가에 적합한 최소 하나의 측정 가능한 병변.

  -- 참고: 질병의 측정 가능한 유일한 부위가 이전에 방사선 조사된 경우 방사선 조사 후 진행의 증거가 있어야 합니다. 병변이 측정 가능한 것으로 간주되려면 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명으로 가장 긴 직경(단축이 15mm 이상이어야 하는 림프절 제외) 기준선에서 ≥ 10mm로 정확하게 측정할 수 있는 병변이어야 합니다. 영상(MRI) 및 정확한 반복 측정에 적합

• 환자는 전이성 환경에서 2개 이상의 화학 요법을 진행하지 않았을 수 있습니다.

• 다음은 세포 독성 화학 요법의 이전 라인으로 계산되지 않습니다.

  • 환자가 독성(예: 과민증 또는 신경병증)으로 인해 세포독성 요법을 중단했지만 해당 요법이 진행되지 않았거나 이전 화학 요법이 반응 달성 후 중단된 경우 허용되는 이전 화학 요법 요법의 수에 포함되지 않습니다. .
  • 사전 호르몬 요법 및 비호르몬 표적 요법; 아로마타제 억제제와 에베로리무스의 조합을 포함합니다.
  • 표적 및 생물학적 치료법.
  • 환자는 연구 치료 최소 5일 전에 시작된 경우 연구 전과 연구 중에 뼈 전이에 대해 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 투여받을 수 있습니다.
• 가장 최근에 받은 세포독성, 생물학적 또는 표적 요법은 연구 치료 최소 21일 전에 완료되어야 합니다. 달리 명시되지 않는 한, 호르몬 요법은 최소 7일 전에 완료되어야 합니다.

• 사전 치료는 다음과 같이 허용됩니다.

  • 마지막 백금 용량이 전이성 질환 확인 전 > 12개월인 경우 보조 환경에서 백금 화학요법이 허용됩니다. 전이 환경에서 백금 기반 화학 요법은 허용되지 않습니다.
  • 이전 안트라사이클린의 병력(예: 독소루비신, 에피루비신) 및 탁산 기반(예: 파클리탁셀, 도세탁셀) 선행 보조제/보조제 또는 전이성 환경에서 화학 요법이 선호되지만 필수는 아닙니다.
  • 호르몬 수용체 양성(에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 양성) 질환이 있는 환자는 적어도 하나의 내분비 요법(보조 또는 전이)을 받고 진행했거나 치료 의사가 내분비 요법에 부적절하다고 생각하는 질환이 있어야 합니다. 내분비 요법은 연구 치료 최소 7일 전에 완료되어야 합니다.
  • 사전 방사선이 허용됩니다. 연구 치료 전 최소 21일 전에 방사선 요법을 완료해야 합니다.
  • FDA 승인 또는 시험용 생물학적 제제(PARP 억제제 제외) 및 경구 또는 IV 제형을 포함한 새로운 분자 표적 요법을 사용한 이전 치료는 환자의 참여를 배제해서는 안 됩니다.
  • 모호한 분류가 있는 에이전트의 경우 등록 전에 프로토콜 의장이 환자 자격에 대한 최종 결정을 내립니다.
  • 이전 PARP 억제제 사용은 이 연구에 허용되지 않습니다.
• 연령 ≥ 18세.
• ECOG 활동 상태 0-1(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조) 기대 수명 ≥16주

• 참가자는 아래에 정의된 바와 같이 등록 전 28일 이내에 정상적인 장기 및 골수 기능을 측정해야 합니다.

  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 백혈구 > 3,000/mcL
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 수혈 없이 헤모글로빈 ≥ 10.0 g/dL(지난 28일 동안의 포장 적혈구는 허용됨)
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 제도적 정상 상한치

  • 혈청 또는 혈장 크레아티닌 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)

    --- 또는

  • 크레아티닌 청소율 ≥51mL/분/1.73 참가자를 위한 m2
  • 예상 크레아티닌 청소율 = (140세[세]) x 체중(kg) (x F)a 혈청 크레아티닌(mg/dL) x 72 ---- a 여기서 F=0.85는 여성, F=1은 남성입니다.
• 생검을 받을 의향.
• 치료받은 CNS 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다. CNS 외부 질병이 존재합니다. CNS 지시 요법의 완료 이후 진행의 임상적 증거 없음; 방사선 요법 완료와 주기 1 1일 및 유의미한(등급 ≥3) 급성 독성으로부터의 회복 사이에 최소 2주, 1일 프레드니손 10mg 초과 또는 기타 코르티코스테로이드 등가 용량에 대한 지속적인 요구 사항 없음. 참고: 환자는 치료 최소 4주 전에 코르티코스테로이드를 시작했다면 연구 전과 연구 중에 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있습니다.
• 남성과 여성 모두 이 연구에 참여할 수 있습니다.
• 가임 여성의 폐경 후 또는 가임 상태의 증거. 폐경 후가 아닌 여성의 경우 연구 치료 28일 이내에 음성 소변 또는 혈청 임신 검사가 필요하고 치료 1일 전에 확인되어야 합니다.

• 폐경기는 다음 중 하나로 정의됩니다.

  • > 60세
  • 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
  • 50세 미만 여성의 폐경 후 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 수치
  • 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유발 난소 절제술
  • 외과적 멸균(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
• 가임 남성과 여성은 연구 참여 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 30일(여성의 경우) 또는 90일(남성의 경우) 동안 두 가지 매우 효과적이고 허용 가능한 형태의 피임법을 사용해야 합니다. 발달중인 인간 태아에 대해서는 알려지지 않았습니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 환자는 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 사전 동의는 연구 특정 절차 이전에 제공되어야 합니다.

제외 기준:

• 올라파립을 포함한 PARP 억제제를 사용한 모든 이전 치료.
• 생식선 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이
• 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자.
• 조절되지 않는 증상이 있는 뇌전이 환자. 뇌전이가 없는지 확인하기 위한 스캔은 필요하지 않습니다. 이에 대한 최종 치료를 받은 것으로 간주되지 않는 척수 압박 환자 및 28일 동안 임상적으로 안정적인 질병의 증거.
• 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술을 받아야 하며 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
• 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클래리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 및 자몽, 자몽 주스 또는 자몽 또는 중등도 CYP3A 억제제를 함유한 모든 제품( 예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
• 강력한 것으로 알려진(예: 페노바르비탈, 엔잘루타마이드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트 존스 워트) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐)의 병용. 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
• 심각하고 통제되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성, 통제되지 않는 감염으로 인해 의료 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자. 예를 들면 조절되지 않는 심실성 부정맥, 최근(3개월 이내) 심근 경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상 컴퓨터 단층촬영(HRCT)에서 광범위한 간질성 양측성 폐 질환이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 정보에 입각한 동의를 얻는 것을 금지하는 스캔 또는 정신 장애
• 탈모증을 제외한 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(≥CTCAE 등급 2)
• 면역저하 환자, 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 혈청학적으로 양성인 것으로 알려진 환자.
• 이전에 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병이 있는 환자.
• 다음을 제외한 지난 5년 이내의 기타 악성 종양: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암; 자궁경부의 원위치 암을 치료적으로 치료함; 관내 암종(DCIS); 1기, 1등급 자궁내막 암종; 또는 ≥5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 림프종(골수 침범 없음)을 포함한 기타 고형 종양
• QTc > 470 msec 또는 긴 QT 증후군의 가족력이 있는 휴식 EKG. EKG가 QTc >470msec를 나타내는 경우 반복 EKG가 QTc ≤470msec를 나타내는 경우에만 환자가 자격이 됩니다.
• 임신 또는 모유 수유 여성.
• 올라파립 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
• 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술: 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
• 활동성 간염(즉, B형 간염 또는 C형 간염)이 있는 것으로 알려진 환자
• 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT)
• 연구 시작 전 마지막 120일 동안의 전혈 수혈(충전 적혈구 및 혈소판 수혈은 허용됨).
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자