Olaparib ved metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet invasiv brystkreft med stadium IV sykdom, enten biopsi bevist eller med utvetydige bevis på metastatisk sykdom ved fysisk undersøkelse eller radiologisk studie.

• Kohort 1 og 2: Dokumentert kimlinje (kohort 1) eller somatisk mutasjon eller homozygot delesjon (kohort 2) i et av DNA-reparasjonsgenene som er oppført nedenfor som er skadelig eller mistenkt å være skadelig, og ingen kimlinje BRCA1- eller BRCA2-mutasjon. Mutasjonen kan identifiseres gjennom et hvilket som helst CLIA-godkjent NGS-panel.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, pluss andre HR-relaterte gener etter Dr Tungs skjønn. med de viktigste studiesamarbeidspartnerne (se detaljer nedenfor i kursiv). (Kohorter 1 eller 2)

    --- ELLER

  • Dokumentert somatisk mutasjon (skadelig eller mistenkt skadelig) i BRCA1 eller BRCA2 gjennom et hvilket som helst CLIA-godkjent laboratorium, bare hvis det i tillegg til mangelen på en kimlinje-BRCA1/2-mutasjon er påvist gjennom et CLIA-godkjent laboratorium. Pasienter med kimlinjemutasjoner i BRCA1/2 er IKKE kvalifisert for denne studien. (kun kohort 2)

• Kohort 1a: Kimlinje PALB2-mutasjon

  -- Mutasjonen må identifiseres gjennom et CLIA-godkjent NGS-panel. Mutasjoner må gjennomgås og bekreftes av Dr. Tung for å være kvalifisert før registrering.

• Kohort 2a: somatisk mutasjon av BRCA 1 eller BRCA 2

  -- Mutasjonen må identifiseres gjennom et CLIA-godkjent NGS-panel. Mutasjoner må gjennomgås og bekreftes av Dr. Tung for å være kvalifisert før registrering. Dokumentasjon på fravær av kimlinjemutasjon i BRCA 1/2 kreves.

• Alle dype (homozygote) slettinger, rammeskiftmutasjoner og trunkerende mutasjoner i genene som er oppført ovenfor er kvalifiserte, så vel som missense-varianter i disse genene som tidligere har blitt rapportert som patogene eller sannsynlig patogene. Hvis det er uoverensstemmelse mellom to laboratorier angående patogenisiteten til en bestemt variant, vil den endelige avgjørelsen angående kvalifisering bli bestemt av studiens styringskomité.

• Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT (MRI der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1.

  -- MERK: Hvis det eneste stedet for målbar sykdom tidligere har blitt bestrålt, må det være bevis på progresjon etter stråling. For at en lesjon skal anses som målbar, må den være en som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonans bildediagnostikk (MR) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger

• Pasienter kan ikke ha progrediert med mer enn to kjemoterapiregimer i metastatisk setting.

• Følgende vil IKKE bli regnet som en tidligere linje av cytotoksisk kjemoterapi:

  • Hvis en pasient avbrøt et cytotoksisk regime på grunn av toksisitet (f.eks. overfølsomhet eller nevropati) men ikke hadde kommet videre med det regimet, eller hvis et tidligere kjemoterapiregime ble avbrutt etter oppnådd respons, vil det ikke telles med i antall tillatte tidligere kjemoterapiregimer. .
  • Tidligere hormonbehandling og ikke-hormonell målrettet terapi; inkludert kombinasjonen av en aromatasehemmer og everolimus.
  • Målrettede og biologiske terapier.
  • Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser, før og under studien så lenge dette ble startet minst 5 dager før studiebehandlingen.
• Den siste cytotoksiske, biologiske eller målrettede behandlingen som er mottatt, må være fullført minst 21 dager før studiebehandlingen; hormonbehandling må ha vært avsluttet minst 7 dager før, med mindre annet er angitt.

• Tidligere terapi er tillatt som følger:

  • Platinakjemoterapi i adjuvant setting er tillatt dersom siste platinadose var > 12 måneder før identifisering av metastatisk sykdom. Platinabasert kjemoterapi i metastatisk setting er ikke tillatt.
  • Anamnese med tidligere antracyklin (f.eks. doksorubicin, epirubicin) og taxan-basert (f.eks. paclitaxel, docetaxel) kjemoterapi i neo-adjuvant/adjuvant eller metastatisk setting er foretrukket, men ikke nødvendig.
  • Pasienter med hormonreseptorpositiv (østrogen- og/eller progesteronreseptorpositiv) sykdom må ha mottatt og progrediert med minst én endokrin behandling (adjuvant eller metastatisk), eller ha sykdom som behandlende lege mener er uegnet for endokrin behandling. Endokrin behandling må være fullført minst 7 dager før studiebehandling.
  • Forutgående stråling er tillatt; Strålebehandling må være gjennomført minst 21 dager før studiebehandling.
  • Tidligere behandling med FDA-godkjente eller biologiske undersøkelser (annet enn PARP-hemmere) og nye molekylært målrettede terapier, inkludert orale eller IV-formuleringer, skal ikke utelukke pasienter fra deltakelse.
  • For agenter med tvetydig kategorisering, vil den endelige avgjørelsen av pasientens berettigelse gjøres av protokolllederen før påmelding.
  • Tidligere bruk av PARP-hemmere er ikke tillatt i denne studien
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A) Forventet levealder ≥16 uker

• Deltakerne må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før registrering som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • hvite blodlegemer > 3000/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføringer (pakkede røde blodlegemer de siste 28 dagene er tillatt)
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense

  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥51 ml/min/1,73 m2 for deltakere
  • Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 ---- a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.
• Vilje til å gjennomgå biopsi.
• Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier: Sykdom utenfor CNS er tilstede; ingen kliniske bevis på progresjon etter fullføring av CNS-rettet behandling; minimum 2 uker mellom fullført strålebehandling og syklus 1 dag 1 og restitusjon fra signifikant (grad ≥3) akutt toksisitet uten pågående behov for > 10 mg prednison per dag eller en tilsvarende dose av andre kortikosteroider. MERK: Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
• Både menn og kvinner er kvalifisert for denne studien
• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder. For kvinner som ikke er postmenopausale, kreves en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandlingen og bekreftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal er definert som ett av følgende:

  • > 60 år gammel
  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Menn og kvinner med reproduktivt potensiale må bruke to svært effektive og akseptable former for prevensjon gjennom hele deres deltakelse i studien og i 30 dager (for kvinner) eller 90 dager (for menn) etter siste dose med studiemedisin på grunn av effekten av olaparib på det utviklende menneskefosteret er ukjent. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under varigheten av studien, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Informert samtykke må gis før eventuelle studiespesifikke prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib.
• Kimlinje BRCA1 eller BRCA2 mutasjon
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) og grapefrukt, inneholder grapefruktjuice eller CYP3-produkter (A moderate grapefruktjuice eller, ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke
• Vedvarende toksisitet (≥CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med tidligere myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi.
• Annen malignitet innen de siste 5 årene unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft; kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen; duktalt karsinom in situ (DCIS); Stadium 1, grad 1 endometriekarsinom; eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten beinmargspåvirkning) behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥5 år
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTc >470 msek, vil pasienten bare være kvalifisert hvis gjentatt EKG viser QTc ≤470 msek.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling: Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C)
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før studiestart (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable).
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen