Olaparib em câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente com doença em estágio IV, comprovada por biópsia ou com evidência inequívoca de doença metastática por exame físico ou estudo radiológico.

• Coortes 1 e 2: Linhagem germinativa documentada (Coorte 1) ou mutação somática ou deleção homozigótica (Coorte 2) em um dos genes de reparo de DNA listados abaixo que é deletério ou suspeito de ser deletério, e nenhuma mutação BRCA1 ou BRCA2 da linhagem germinativa. A mutação pode ser identificada através de qualquer painel NGS aprovado pela CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, além de outros genes relacionados ao RH a critério do Dr. Tung com os principais colaboradores do estudo (ver detalhes abaixo em itálico). (Coortes 1 ou 2)

    --- OU

  • Mutação somática documentada (deletéria ou suspeita de ser deletéria) em BRCA1 ou BRCA2 por meio de qualquer laboratório aprovado pela CLIA somente se, além da ausência de uma mutação germinativa BRCA1/2, for demonstrada por meio de um laboratório aprovado pela CLIA. Pacientes com mutações germinativas em BRCA1/2 NÃO são elegíveis para este estudo. (Coorte 2 apenas)

• Coorte 1a: mutação germinativa PALB2

  -- A mutação deve ser identificada por meio de um painel NGS aprovado pela CLIA. As mutações devem ser revisadas e confirmadas pelo Dr. Tung para atender à elegibilidade antes do registro.

• Coorte 2a: mutação somática de BRCA 1 ou BRCA 2

  -- A mutação deve ser identificada por meio de um painel NGS aprovado pela CLIA. As mutações devem ser revisadas e confirmadas pelo Dr. Tung para atender à elegibilidade antes do registro. É necessária a documentação da ausência de mutação germinativa em BRCA 1/2.

• Todas as deleções profundas (homozigóticas), mutações frameshift e mutações truncadas nos genes listados acima são elegíveis, bem como variantes sem sentido nesses genes que foram previamente relatadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Se houver uma discrepância entre dois laboratórios em relação à patogenicidade de uma variante específica, a decisão final quanto à elegibilidade será determinada pelo comitê diretor do estudo.

• Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC (ressonância magnética onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1.

  -- NOTA: Se o único local mensurável da doença tiver sido previamente irradiado, deve haver evidência de progressão pós-radiação. Para que uma lesão seja considerada mensurável, deve ser aquela que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética imagem (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas

• Os pacientes podem não ter progredido em mais de dois regimes de quimioterapia no cenário metastático.

• O seguinte NÃO será contado como uma linha anterior de quimioterapia citotóxica:

  • Se um paciente descontinuou um regime citotóxico devido a toxicidade (por exemplo, hipersensibilidade ou neuropatia), mas não progrediu nesse regime, ou se um regime de quimioterapia anterior foi descontinuado após a resposta alcançada, não será contado no número de regimes de quimioterapia anteriores permitidos .
  • Terapia hormonal prévia e terapia alvo não hormonal; incluindo a combinação de um inibidor de aromatase e everolimus.
  • Terapias direcionadas e biológicas.
  • O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenha sido iniciado pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.
• A terapia citotóxica, biológica ou direcionada mais recente recebida deve ter sido concluída pelo menos 21 dias antes do tratamento do estudo; a terapia hormonal deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes, salvo indicação em contrário.

• A terapia prévia é permitida da seguinte forma:

  • A quimioterapia de platina no cenário adjuvante é permitida, se a última dose de platina foi > 12 meses antes da identificação da doença metastática. A quimioterapia à base de platina no cenário metastático não é permitida.
  • História de antraciclina anterior (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina) e à base de taxano (p. paclitaxel, docetaxel) no cenário neoadjuvante/adjuvante ou metastático é preferível, mas não obrigatório.
  • Pacientes com doença de receptor de hormônio positivo (positivo de estrogênio e/ou receptor de progesterona) devem ter recebido e progredido em pelo menos uma terapia endócrina (adjuvante ou metastática) ou ter uma doença que o médico responsável acredita ser inapropriada para terapia endócrina. A terapia endócrina deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo.
  • Radiação prévia é permitida; a terapia de radiação deve ter sido concluída pelo menos 21 dias antes do tratamento do estudo.
  • O tratamento prévio com produtos biológicos em investigação ou aprovados pela FDA (exceto inibidores de PARP) e novas terapias direcionadas molecularmente, incluindo formulações orais ou IV, não devem excluir os pacientes da participação.
  • Para agentes com categorização ambígua, a determinação final da elegibilidade do paciente será feita pelo Presidente do Protocolo antes da inscrição.
  • O uso anterior de inibidor de PARP não é permitido para este estudo
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A) Expectativa de vida ≥16 semanas

• Os participantes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes do registro, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • glóbulos brancos > 3.000/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusões de sangue (concentração de hemácias nos últimos 28 dias é permitida)
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal

  • Creatinina sérica ou plasmática ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN)

    --- OU

  • depuração de creatinina ≥51 mL/min/1,73 m2 para participantes
  • Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 ---- a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.
• Disposição para fazer biópsia.
• Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios: doença fora do SNC está presente; nenhuma evidência clínica de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC; mínimo de 2 semanas entre a conclusão da radioterapia e o Dia 1 do Ciclo 1 e a recuperação de toxicidade aguda significativa (Grau ≥3) sem necessidade contínua de > 10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteroide. NOTA: O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
• Homens e mulheres são elegíveis para este estudo
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar. Para mulheres que não estão na pós-menopausa, um teste de gravidez negativo na urina ou no soro é necessário dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

• A pós-menopausa é definida como uma das seguintes:

  • > 60 anos
  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo precisam empregar duas formas altamente eficazes e aceitáveis ​​de contracepção ao longo de sua participação no estudo e por 30 dias (para mulheres) ou 90 dias (para homens) após a última dose da medicação do estudo porque os efeitos do olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O consentimento informado deve ser fornecido antes de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparib.
• Mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease reforçados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e toranja, suco de toranja ou qualquer produto contendo toranja ou inibidores moderados do CYP3A ( ex., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• Uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A conhecidos (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com síndrome mielodisplásica prévia ou leucemia mielóide aguda.
• Outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado; câncer in situ do colo do útero tratado curativamente; carcinoma ductal in situ (DCIS); Estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1; ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratados curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos
• ECG de repouso com QTc > 470 ms ou história familiar de síndrome do QT longo. Se o EKG demonstrar QTc >470 ms, o paciente será elegível somente se o EKG repetido demonstrar QTc ≤470 ms.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo: os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C)
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis).
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo